趙華明 劉 師 高 洋

近年來，肝癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其起病隱匿，病情惡化速度較快，大部分患者確診時(shí)已處于晚期狀態(tài)，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。原發(fā)性肝癌依據(jù)病變起源部位可分為原發(fā)于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞惡性腫瘤[1]。西醫(yī)主要采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、化療等治療，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，根據(jù)患者病情采用不同治療方式在臨床較為常見，且治療效果優(yōu)于單一治療[2]。中醫(yī)理論結(jié)合肝癌患者的癥狀將其歸屬于“鼓脹”“痞氣”“肝積”等范疇[3]，其發(fā)病機(jī)制為“瘀毒”“正虛”，即外邪侵襲損傷肝脾，外加氣機(jī)郁滯[4]，瘀血內(nèi)積，導(dǎo)致熱濕邪毒蘊(yùn)結(jié)過久，進(jìn)而誘發(fā)此病。針對(duì)原發(fā)性肝癌晚期的治療，中醫(yī)擁有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，益氣有助于健脾扶正，活血幫助化瘀解毒。因此常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上輔以活血益氣解毒扶正中藥方劑治療，可提高患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。本研究就益氣活血扶正解毒法輔助治療原發(fā)性肝癌晚期患者的療效進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月至2017年12月本溪中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的72 例原發(fā)性肝癌晚期患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，各36 例。對(duì)照組男20 例，女16 例，年齡35～72 歲，平均（53.16±6.81）歲，病程1～8年，平均（5.17±1.53）年；試驗(yàn)組男21 例，女15 例，年齡36～71 歲，平均（53.72±6.64）歲，病程1～7年，平均（5.05±1.41）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)手術(shù)病理確診為原發(fā)性肝癌，屬Ⅲ期；2）中醫(yī)符合《中藥新藥治療原發(fā)性肝癌的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》脾虛血瘀證：少氣懶言、惡心、脘腹脹滿、肋痛引背、口干、嘔吐、面色晦暗、脈細(xì)弦、舌苔厚膩等[5]；3）患者及其家屬對(duì)本研究知情，自愿簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）肝硬化或肝功能代償不全；2）凝血功能障礙或存在出血傾向；3）腎功能障礙；4）心功能障礙、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或嚴(yán)重高血壓；5）門靜脈主干癌栓堵塞。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療：應(yīng)用150 ml 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（HOSPIRA S.P.A.，意大利，注冊(cè)證號(hào)H20140261）或30～60 ml 苦黃注射液（常熟雷允上制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960004）退黃利膽；若患者有腹水，可給予20 mg 呋塞米（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020163），2 次/d，給予40 mg 螺內(nèi)酯（南京瑞年百思特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163054），1 次/d，結(jié)合患者腹水消退程度及體重變化對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，最大用藥劑量依次為160 mg/d、400 mg/d，患者肢體水腫與腹水消退后即可停用。若患者伴有乙型病毒性肝炎，需給予阿德福韋酯、拉米夫定或替恩卡韋口服治療。對(duì)于輕中度血清白蛋白降低患者可靜脈滴注白蛋白；若血清白蛋白明顯下降，給予血漿與白蛋白膠體輸注。同時(shí)需積極防治并發(fā)癥，如感染、消化道出血、肝性腦病與腎肝綜合征。

試驗(yàn)組在上述治療基礎(chǔ)上，采用益氣活血清化利水方劑治療，方劑組成：八月札30 g，貓爪草30 g，炒山藥20 g，赤芍15 g，生黃芪15 g，炒神曲15 g，薏苡仁30 g，白花蛇舌草20 g，柴胡10 g，天門冬30 g，炒山楂15 g，炒黨參15 g，半枝蓮15 g，莪術(shù)10 g，郁金10 g，白術(shù)10 g。將上述藥物混合后濃煎，取藥汁200 ml，100 ml/次，2 次/d。同時(shí)給予提高免疫力、抗腫瘤藥物牛樟芝口服治療，2 粒/次，2 次/d。兩組患者均治療3 個(gè)月。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

1）臨床療效：完全緩解：腫瘤消失或壞死，維持時(shí)間不低于4 周；部分緩解：病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上；穩(wěn)定：腫瘤壞死25%以下；進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶或腫瘤增大25%以上[6]。治療有效率（%）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）腫瘤標(biāo)志物：治療前后抽取患者空腹靜脈血15 ml，放置于真空采血管中，4 ℃下以3 000 r/min 離心20 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）檢測(cè)患者血清肝癌標(biāo)志物，包括糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）。3）疼痛程度：采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估患者治療前后疼痛程度，0 分為無痛；4～6 分表示輕微可忍受的疼痛；7～10 分表示強(qiáng)烈疼痛，無法忍受，可影響睡眠、食欲。4）血清學(xué)指標(biāo)：通過放射免疫法對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平變化進(jìn)行檢測(cè)，所有操作均需嚴(yán)格遵照試劑盒說明進(jìn)行。5）不良反應(yīng)：記錄患者治療期間肝功能損傷、手足皮膚反應(yīng)、局部刺激、血壓上升、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療前腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組CA199、CEA、AFP 水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) CA199(ng/L) CEA(ng/L) AFP(pg/ml) 對(duì)照組 36 治療前 86.02±13.19 35.98±5.04 119.08±16.48治療后 71.08±9.98a 26.80±3.27a 98.79±12.04a試驗(yàn)組 36 治療前 85.15±14.23 36.78±6.08 118.65±16.53治療后 56.82±9.43ab 19.89±3.08ab 71.86±10.20ab

2.3 兩組疼痛程度比較

兩組患者治療前VAS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組VAS 評(píng)分均顯著降低，且試驗(yàn)組VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比較

兩組患者治療前血清學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組血清HIF-1α、VEGF、CTGF 水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者VAS 評(píng)分比較(分,±s)

表3 兩組患者VAS 評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值 對(duì)照組 36 6.25±1.57 2.03±1.04 13.4451 0.0000試驗(yàn)組 36 6.30±1.49 1.02±0.05 21.2498 0.0000 t 值 0.1386 5.8202 P 值 0.8902 0.0000

表4 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比較(±s)

表4 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)HIF-1α(ng/L) VEGF(pg/ml) CTGF(ng/L) 對(duì)照組 36 治療前 63.78±9.67 740.01±100.50 1 639.16±215.48 治療后 62.59±1.95a 718.53±105.20a 1 564.49±218.27a試驗(yàn)組 36 治療前 64.08±9.53 739.56±100.43 1 619.38±214.23 治療后 59.49±1.84ab 672.80±99.23ab 1 438.30±205.76ab

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性腫瘤，起病急，進(jìn)展快速，死亡率高，是目前我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。發(fā)病初期無明顯癥狀，早期會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性肝癌肝內(nèi)擴(kuò)散，部分患者會(huì)合并肝硬化。病情確診后，大部分患者已進(jìn)展至晚期，此時(shí)患者的臨床表現(xiàn)主要為肝區(qū)持續(xù)性疼痛、肝大、腹瀉和嘔吐等，若不及時(shí)采取有效措施治療，不僅會(huì)危害患者的身體健康，還會(huì)明顯降低其生命質(zhì)量。西醫(yī)主要采用化療等治療手段，但治療效果并不理想[7]。

大部分中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為肝癌發(fā)病與久病體虛、感受六淫邪毒、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等因素相關(guān)[8]，此類因素會(huì)導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)邪毒內(nèi)壅、痰結(jié)食積、血瘀氣滯等病理性改變，最終發(fā)生癌腫。中醫(yī)治療肝癌的基本原則為益氣健脾、疏肝解郁[9]。益氣活血清化利水方是由多味中藥組成，其中八月札散結(jié)疏肝理氣；貓爪草散結(jié)解毒化痰[10]；炒山藥清熱解毒；赤芍清血分實(shí)熱，散瘀血留滯；生黃芪能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，還具有保肝利尿、抗應(yīng)激等作用；炒神曲健脾和胃；薏苡仁健脾滲濕，除痹清熱；白花蛇舌草清熱解毒，活血止痛；柴胡解表和里，疏肝解郁調(diào)經(jīng)；天門冬滋陰潤(rùn)燥、清肺降火；炒山楂鎮(zhèn)靜，防癌與抗癌；炒黨參補(bǔ)脾肺氣，補(bǔ)血生津；半枝蓮清熱解毒，散瘀止血，定痛；莪術(shù)行氣破血，消積止痛；郁金行氣解郁，涼血破瘀；白術(shù)健脾益氣，燥濕利水。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中含有多糖、皂苷及黃酮具有增強(qiáng)免疫、抗腫瘤等功效；白術(shù)中含有白術(shù)內(nèi)酯及蒼術(shù)酮等成分具有抗炎等功效，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫作用；赤芍可加速肝細(xì)胞再生，并有抗肝纖維化、降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及消退黃疸等功效；郁金能夠保護(hù)肝細(xì)胞并加速肝細(xì)胞再生；柴胡中含有二次生成的柴胡皂苷Sb1、柴胡皂苷a、d 等，可對(duì)Na+-K+-ATP 酶起到抑制作用，使水鹽代謝發(fā)生變化，具有抗病毒功效。將上述中藥聯(lián)合使用，不僅能使肝臟合成功能得到改善，調(diào)節(jié)蛋白代謝，還可發(fā)揮保肝退黃等功效，有助于減輕疼痛，改善患者生命質(zhì)量。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用益氣活血清化利水方能改善臟腑氣血功能，緩解疼痛，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，改善臨床結(jié)局。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

CA199 屬低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，為一種新的腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，分子量大于1 000 kD，是迄今報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。CEA是1965年由Gold 和Freedman 首先從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原，是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的癌癥細(xì)胞表面，是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白。在細(xì)胞質(zhì)中形成，通過細(xì)胞膜分泌到細(xì)胞外，然后進(jìn)入周圍體液。AFP 是當(dāng)前診斷肝細(xì)胞癌最特異的標(biāo)志物。AFP 是胎兒時(shí)期肝臟合成的一種胚胎蛋白，當(dāng)成人肝細(xì)胞惡變后又可重新獲得這一功能。目前多采用放射免疫法檢測(cè)血清AFP 水平，肝細(xì)胞癌增高者占70%～90%。通常AFP 水平與腫瘤大小有相關(guān)，但個(gè)體差異較大，一般認(rèn)為病理分化接近正常肝細(xì)胞或分化程度極低者AFP 常較低或測(cè)不出。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，說明兩組采用的治療方法均可獲得一定成效，安全性也值得保障；兩組治療后腫瘤標(biāo)志物水平、血清學(xué)指標(biāo)、VAS 評(píng)分均優(yōu)于治療前，且試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組，提示試驗(yàn)組治療方案不僅能有效改善疼痛，抑制肝癌細(xì)胞增殖，還可減輕肝細(xì)胞損傷，改善患者臨床預(yù)后。

綜上所述，采用益氣活血扶正解毒法輔助治療原發(fā)性肝癌晚期患者臨床效果確切，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減輕疼痛，且安全性較高。但本研究樣本數(shù)量較少，仍需進(jìn)一步研究。