牙韓達 韋亞娜 吳燕

摘要：非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌常見類型，早期診斷難度較大，5年生存率低。克唑替尼作為抑制Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑，是治療NSCLC的分子靶向藥物，在控制變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性NSCLC患者疾病發(fā)展中具有重要意義，可有效延長患者無進展生存期，且較化療毒副反應更小，患者耐受性高，但克唑替尼的耐藥性也是臨床關注重點。本文主要對克唑替尼治療NSCLC、克唑替尼藥理作用及其臨床效果、耐藥后治療等進行綜述，旨在為更好的發(fā)揮該藥治療效果，為臨床治療NSCLC提供參考依據(jù)。

關鍵詞：非小細胞肺癌;克唑替尼;作用機制;藥代動力學;藥理毒理

中圖分類號：R734.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.015

文章編號：1006-1959（2019）21-0043-03

Abstract：Non-small cell lung cancer （NSCLC） is a common type of lung cancer. It is difficult to diagnose early and has a 5-year survival rate. Crizotinib， a multi-target protein kinase inhibitor that inhibits ATP competition in Met/ALK/ROS， is a molecularly targeted drug for the treatment of NSCLC and is important in controlling disease progression in patients with degenerative lymphoma kinase （ALK）-positive NSCLC. Significance can effectively prolong the progression-free survival of patients， and is less toxic than chemotherapy， and patients are highly tolerant， but the resistance of crizotinib is also the focus of clinical attention. This article is mainly to review the pharmacological effects of crizotinib in the treatment of NSCLC， crizotinib and its clinical effects， treatment after drug resistance， etc.， in order to better play the therapeutic effect of this drug， and provide a reference for clinical treatment of NSCLC.

Key words：Non-small cell lung cancer;Crizotinib;Mechanism of action;Pharmacokinetics; Pharmacology and toxicology

肺癌（lung cancer）是我國最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)庫資料顯示[1]，在世界范圍內，肺癌是癌癥發(fā)病率（占癌癥總病例的11.6%）和死亡率（占總癌癥死亡人數(shù)的18.4%）的常見原因，女性肺癌發(fā)病率及死亡率均所有惡性腫瘤的第二位，男性患者則占所有惡性腫瘤的第一位。非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，占肺癌總發(fā)病率的85%左右，癌細胞生長增殖較慢，轉移擴散較晚，75%左右NSCLC患者在確診時已經(jīng)處于中晚期，5年生存率較低[2，3]?；?、放療及外科手術是治療NSCLC最主要方式，隨著癌癥基因學研究的深入，分子靶向治療為癌癥治療提供新思路?？诉蛱婺嶙鳛楝F(xiàn)階段應用較為廣泛的分子靶向治療藥物，在提高肺癌短期療效中具有重要意義。但克唑替尼的耐藥性也逐漸成為臨床關注重點，本文針對克唑替尼的藥理作用、療效，以及耐藥后的治療作一綜述，旨在為克唑替尼治療NSCLC提供參考依據(jù)。

1克唑替尼的藥理作用

迄今為止，臨床發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶絕大部分為致癌RNA癌基因產(chǎn)物，這也為癌癥的靶向治療提供新的方向?？诉蛱婺崾且环N高度選擇性的酪氨酸激酶受體抑制劑，可阻斷酪氨酸激酶的活性，通過抑制細胞信號轉導抑制腫瘤細胞的生長、增殖，并促進腫瘤細胞細胞凋亡，達到抗癌的目的[4，5]。ALK融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活，該基因在人群中的發(fā)生率約為5%[6，7];而克唑替尼主要作用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1、肝細胞生長因子受體（c-Met）等，對表達棘皮動物微管結合蛋白4（EML4）-ALK或NPM-ALK融合蛋白具有較高的抗腫瘤活性[8]。

2 克唑替尼治療NSCLC的作用機制

2.1 NSCLC治療現(xiàn)狀 ?化療是治療NSCLC最主要方法，約90%以上患者需接受化療治療，但化療通常不能治愈NSCLC，只能延長患者生存期和改善生活質量，且化療屬于面積性殺傷，不僅會殺死癌細胞，也會損害正常組織細胞，增加患者痛苦[9]。放療最適用于NSCLC的治療，其療效佳，預后較好，但NSCLC患者對放射線敏感性較低，因此臨床多不采用單純放療[10]。外科手術是肺癌首選和最主要的治療方法，也是唯一能治愈肺癌的治療方法，但主要適用于Ⅰ、Ⅱ期肺癌患者，部分中期及晚期NSCLC僅能接受減瘤手術，為其他治療創(chuàng)造有利條件[11]。

隨著分子生物學技術的發(fā)展以及對癌癥發(fā)病機制細胞、分子水平的深入認識，腫瘤分子靶向治療進入新階段。分子靶向治療是以腫瘤細胞的特性改變?yōu)橹委煱悬c，在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點進行針對性治療的化療替代療法，藥物會特異地選擇致癌位點進行結合并發(fā)生作用，起到抑制腫瘤細胞生長、促進細胞凋亡等效果，從而達到抗治療的目的，且不會傷及腫瘤周圍正常組織細胞，毒副作用少，開創(chuàng)了腫瘤治療的新領域[12]。

2.2克唑替尼治療NSCLC的療效 ?陳文武等[13]研究結果顯示，在ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者中采用克唑替尼靶向后，85.4%的患者病情得到有效控制，且可降低腫瘤標志物水平，但NSCLC患者的TNM臨床分期或外轉移部位數(shù)量與疾病治療效果及腫瘤標志物水平變化相關，腫瘤分期高或外轉移部位多則疾病控制難度越大。姚舒洋等[14]研究結果顯示，克唑替尼治療EML4-ALK融合基因陽性晚期NSCLC療效好于含鉑兩藥方案，疾病基本控制率高達90.9%，且安全性更高，毒副作用更少、更輕，患者耐受好。高峨嵋等[15]研究結果顯示，晚期NSCLC患者持續(xù)口服克唑替尼治療短期療效顯著，且治療期間多見消化系統(tǒng)反應、睡眠差、疲乏等癥狀，但發(fā)生程度較輕，對患者影響較小。梁紅格等[16]研究結果顯示，克唑替尼在ALK陽性晚期NSCLC患者臨床治療中療效顯著，耐受性高，肝功能異常為主要不良反應，而年齡是影響預后的獨立因素，年齡低于40的患者無進展生存期更長。

2.3克唑替尼耐藥后的治療 ?ALK陽性NSCLC患者采用克唑替尼治療后耐藥，會導致疾病惡化或復發(fā)，甚至在短期內死亡，嚴重影響患者的預后，有效解決克唑替尼耐藥問題成為臨床關注重點，也是迫在眉睫的問題。

2.3.1持續(xù)使用克唑替尼 ?克唑替尼作為一種分子靶向治療藥物，雖在短期治療后出現(xiàn)耐藥，但肺癌作為一種異質性較高的惡性腫瘤，耐藥后疾病進展主要因部分癌細胞對克唑替尼敏感性降低，仍有一部分癌細胞可被克唑替尼抑制，屬于不完全耐藥，持續(xù)服藥仍會具有一定效果[17]。劉瀟衍等[18]研究結果顯示，在克唑替尼治療NSCLC治療1～2年出現(xiàn)耐藥，之后會出現(xiàn)無癥狀進展、有癥狀的廣泛進展、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移和寡轉移灶進展，而在無指征進展患者中持續(xù)采用克唑替尼加局部治療藥物治療后，可在一定程度上延長患者無進展生存期。同時，腫瘤的轉移和細胞的惡變與腫瘤細胞和血管內皮細胞的粘連、血管的生成有關，臨床抑制血管生成在控制治療發(fā)展中具有一定效果。劉燕等[19]研究結果顯示，在NSCLC患者克唑替尼耐藥后持續(xù)使用，并配合沙利度胺聯(lián)合治療，可增強臨床療效，延長患者生存期，改善患者生存質量。

2.3.2熱休克蛋白 ?熱休克蛋白是從細菌到哺乳動物中廣泛存在的一類熱應激蛋白質，可抑制蛋白聚集，對抗正常的細胞死亡，調節(jié)細胞生存與死亡間的平衡。熱休克蛋白90作為重要分子伴侶參與維持、調控細胞內多種腫瘤相關蛋白的構象和功能，在腫瘤疾病聯(lián)合治療及克唑替尼耐藥治療中取得良好效果[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，熱休克蛋白可下調ALK融合蛋白表達水平，對ALK陽性的克唑替尼耐藥或未經(jīng)克唑替尼處理的細胞均有良好的活性。朱禮陽等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在晚期ALK陽性NSCLC患者中采用克唑替尼治療初始療效佳，耐藥后聯(lián)合熱休克蛋白等能克服克唑替尼耐藥，達到良好的治療效果，顯著延長患者無進展生存期。

2.3.3二代ALK抑制劑 ?二代ALK抑制劑在結構上與克唑替尼的存在明顯不同，在抑制克唑替尼耐藥突變中具有較高的應用價值[23]。研究發(fā)現(xiàn)[24，25]，二代ALK抑制劑不僅對存在ALK融合基因陽性的腫瘤細胞具有活性，而且對已經(jīng)鑒定出來的多種ALK激酶區(qū)耐藥突變均具有活性。Muller IB等[26]研究結果顯示，ALK抑制劑克唑替尼治療NSCLC比常規(guī)化療更有效，然而持續(xù)治療8個月后，會出現(xiàn)克左替尼耐藥;而二代ALK抑制劑西替尼（ceritinib）可通過抑制L1196M和G1269A對克列佐替尼產(chǎn)生抗藥性的ALK突變體，從而延長患者無進展生存期。Jassem J等[27]研究發(fā)現(xiàn)，阿來替尼（Alectinib）效力比克唑替尼強10倍左右，在克唑替尼耐藥后使用可將無進展生存期延長至9個月左右，而直接使用Alectinib可將無進展生存期延長至34.8個月。吳標等[28]研究結果顯示，ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者克唑替尼耐藥后給予ALK抑制劑療效最好，可將無進展生存期延長10個月，而含鉑化療即便控制效果高于不含鉑化療。

在克唑替尼耐藥后替代治療的二代ALK抑制劑中，Brigatinib、pf-06463922等正處于開發(fā)當中，每一種都會影響不同的對克唑替尼耐藥的堿性磷酸酶靶點突變。臨床對克列佐替尼耐藥突變體的遺傳鑒定，利于NSCLC患者調整選擇最佳治療策略，可更好的克服耐藥性，提高無進展生存期。

2.3.4聯(lián)合化療 ?部分ALK陽性NSCLC患者在發(fā)生克唑替尼耐藥后病情迅速進展，甚至可在耐藥后1個月左右死亡?；熓欠伟┳钪饕委煼椒?，部分早期肺癌患者甚至經(jīng)化療后能達到治愈效果。但化療一般不能治愈NSCLC，只能夠延長NSCLC患者生存期限[29]。臨床建議對于此類患者及時聯(lián)合化療進行治療，在短時間內殺滅爆發(fā)性增殖的癌細胞，穩(wěn)定患者病情。高侖等[30]研究結果顯示，在ALK陽性NSCLC患者克唑替尼耐藥后聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療后，中位無進展生存期達到17個月，在解決克唑替尼耐藥中應用價值顯著。

3總結

克唑替尼在ALK陽性NSCLC患者中的應用價值已得到臨床證實，在延長患者無進展生存期中應用價值較高。但克唑替尼其耐藥情況也是關注重點，臨床需嚴格關注患者不同耐藥模式，以通過持續(xù)應用克唑替尼、聯(lián)合應用熱休克蛋白、二代ALK抑制劑替代治療、聯(lián)合化療等多種方式解決克唑替尼耐藥，更好的控制NSCLC發(fā)展。同時克唑替尼靶向治療主要適用于有分子靶點患者，即ALK陽性NSCLC患者，但ALK陽性NSCLC屬于NSCLC中的一個獨特、兇險亞型，發(fā)生率較低，克唑替尼并不完全適用于所有NSCLC患者。因此，臨床還需加強對分子靶向治療藥物的研究，以盡可能提升NSCLC臨床治療效果。

參考文獻：

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]石遠凱，孫燕，于金明，等.中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）[J].中國肺癌雜志，2017，20（1）：1-13.

[3]陳瑞琳，張程程，張永慶，等.克唑替尼靶向治療非小細胞肺癌療效及EML4-ALK的表達情況分析[J].臨床肺科雜志，2018，23（1）：149-152.

[4]郭偉，張霞，許君君，等.克唑替尼治療間變性淋巴瘤激酶重排晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（13）：1579-1580.

[5]李亞平，趙蓉.克唑替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的療效及不良反應的影響因素[J].癌癥進展，2019，17（8）：922-924，928.

[6]焦婷，李京云.梁月勉.克唑替尼對ALK陽性NSCLC患者CNS的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2018，23（2）：83-86.

[7]高海祥，邢榮芹，許金偉，等.AKT信號通路在克唑替尼誘導的EML4-ALK陽性肺癌細胞凋亡遷移中的作用及機制研究[J].癌癥進展，2017，15（2）：132-135.

[8]宋玲玲，劉紅梅，黃媚娟，等.克唑替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效分析[J].華西醫(yī)學，2016，31（1）：43-47.

[9]杭猛，陳暑波，孫清，等.GP方案聯(lián)合康萊特注射液治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析[J].實用癌癥雜志，2017，32（2）：289-291.

[10]蔣小雯，張俊華，王文嫻，等.克唑替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效與安全性分析[J].中華全科醫(yī)師雜志，2016，15（12）：936-940.

[11]朱廣迎，于會明，鄭明英.克唑替尼與化療在ALK陽性晚期非小細胞肺癌顱內疾病控制率的比較[J].循證醫(yī)學，2016，16（4）：218-221.

[12]丁永英，朱秀華，程先鳴.克唑替尼治療進展期ALK陽性非小細胞肺癌的臨床療效研究[J].實用癌癥雜志，2016，31（3）：474-476.

[13]陳文武，毛良平，牟方紅，等.克唑替尼靶向治療的非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2017，57（29）：62-64.

[14]姚舒洋，張毅，胡牧，等.克唑替尼與含鉑兩藥方案治療棘皮動物微管結合蛋白4-間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性晚期非小細胞肺癌療效與安全性比較[J].藥物不良反應雜志，2016，18（2）：111-115.

[15]高峨嵋，趙軍，卓明磊，等.克唑替尼治療晚期NSCLC患者單中心回顧性分析[J].中國肺癌雜志，2016，19（3）：161-168.

[16]梁紅格，徐燕，鐘巍，等.克唑替尼在ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效和安全性評價及其預后影響因素[J].國際腫瘤學雜志，2017，44（5）：336-341.

[17]畢國放，梁宇光，曲恒燕.克唑替尼在非小細胞肺癌治療中耐藥問題的研究狀況[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（10）：952-955.

[18]劉瀟衍，梁紅格，王孟昭.非小細胞肺癌ALK抑制劑耐藥后處理策略[J].中華腫瘤防治雜志，2018，25（4）：298-302.

[19]劉燕，趙凌云.克唑替尼聯(lián)合沙利度胺治療老年晚期非小細胞肺癌臨床研究[J].臨床肺科雜志，2018，23（4）：595-597.

[20]董莉，張保平，馮新平，等.血漿HSP90α檢測在肺癌診斷中的臨床應用價值研究[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2014，32（4）：97-100.

[21]江倩，金蒙蒙，黃銳，等.肺癌患者血漿熱休克蛋白90α的表達及意義[J].實用醫(yī)學雜志，2016，32（13）：2129-2132.

[22]朱禮陽，于忠和.克唑替尼治療肺癌的療效及其耐藥后的治療[J].國際腫瘤學雜志，2016，43（7）：532-534.

[23]梁斐，張曉斐，蔡修宇.既往未行ALK抑制劑治療的ALK陽性NSCLC應用布加替尼對比克唑替尼的Ⅲ期隨機對照研究[J].中國癌癥雜志，2019，29（2）：78-85.

[24]周彩存，黎文鋒.艾樂替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌顯著優(yōu)于克唑替尼[J].循證醫(yī)學，2018，18（1）：29-32.

[25]Gainor JF，Tan DSW，Pas TD，et al.Progression-Free and Overall Survival in ALK-Positive NSCLC Patients Treated with Sequential Crizotinib and Ceritinib[J].Clinical Cancer Research，2016，21（12）：2745-2752.

[26]Muller IB，Langen AJD，Honeywell RJ，et al.Overcoming crizotinib resistance in ALK-rearranged NSCLC with the second-generation ALK-inhibitor ceritinib[J].Expert Rev Anticancer Ther，2016，16（2）：147-157.

[27]Jassem J.Alectinib in crizotinib-resistant，ALK-positive NSCLC[J].Lancet Oncology，2016，17（2）：134-135.

[28]吳標，莊武，黃誠，等.ALK融合基因陽性晚期肺腺癌克唑替尼耐藥后治療的效果分析[J].臨床腫瘤學雜志，2018，23（8）：49-53.

[29]高海祥.克唑替尼耐藥細胞H2228/CR對紫杉醇及順鉑的敏感性變化及機制[J].山東醫(yī)藥，2017，57（4）：31-34.

[30]高侖，孫秀娥.克唑替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療ALK陽性非小細胞肺癌的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（12）：1994-1998.

收稿日期：2019-6-12;修回日期：2019-7-19

編輯/杜帆