張佳林　陳少英

【摘 要】目的：比較強(qiáng)化免疫抑制治療和單一免疫抑制治療對狼瘡性腎炎患者誘導(dǎo)緩解的作用。方法：回顧性分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡并狼瘡性腎炎患者200例，分為強(qiáng)化組110例和常規(guī)組90例。2組在誘導(dǎo)緩解期都應(yīng)用足量激素及免疫抑制劑治療，常規(guī)組免疫抑制劑僅為嗎替麥考酚酯（每日1.5 g），強(qiáng)化組免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯（每日1.5 g），并短期聯(lián)用雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次），治療1個月，之后繼續(xù)嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）誘導(dǎo)。比較2組誘導(dǎo)緩解的效果、達(dá)到緩解的時間。結(jié)果：常規(guī)組緩解率為75.56%，達(dá)到緩解時間（4.83±0.31）個月;強(qiáng)化組緩解率為96.36%，達(dá)到緩解時間（2.15±0.32）個月。2組緩解率、達(dá)到緩解時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：早期強(qiáng)化免疫抑制治療較單一免疫抑制治療對狼瘡性腎炎患者能更好地誘導(dǎo)緩解，且誘導(dǎo)緩解時間更短。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;狼瘡性腎炎;免疫抑制;嗎替麥考酚酯;雷公藤多苷;強(qiáng)化

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，患者體內(nèi)出現(xiàn)多種自身抗體。腎臟是SLE最常累及的器官，腎臟累及可出現(xiàn)狼瘡性腎炎[1]。狼瘡性腎炎的治療分為誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期兩個階段[2]，免疫抑制劑在這兩個階段中發(fā)揮很重要的作用。免疫抑制劑應(yīng)用的強(qiáng)度及時機(jī)很少有報道，既往已有報道雷公藤多苷在狼瘡性腎炎中的治療作用[3]。本文就傳統(tǒng)的免疫抑制誘導(dǎo)方案聯(lián)合短期雷公藤多苷強(qiáng)化免疫抑制治療狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期的作用進(jìn)行研究，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2011年5月至2015年

4月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院初始診斷為SLE并狼瘡性腎炎患者200例，分為強(qiáng)化組110例和常規(guī)組90例。強(qiáng)化組男16例，女94例;年齡15～63歲，平均（36.72±5.23）歲;病程0.4～4.3年，平均（1.26±0.32）年。常規(guī)組男15例，女75例;年齡16～68歲，平均（36.35±6.12）歲;病程0.2～5年，平均（1.33±0.41）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年SLE國際協(xié)作組（SLICC）制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②合并狼瘡性腎炎;③24 h尿蛋白 > 1.5 g;④血肌酐正常且無血尿、管型尿。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者在開始時均接受足量醋酸潑尼松（1 mg·kg-1）治療，并逐漸減量。常規(guī)組免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解期接受嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）治療半年。強(qiáng)化組免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解期接受嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）聯(lián)合雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次）治療1個月，后繼續(xù)嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）誘導(dǎo)治療，總誘導(dǎo)緩解期為6個月。

2.2 觀察指標(biāo) 2組在誘導(dǎo)緩解期后比較24 h尿蛋白定量，24 h尿蛋白定量 < 0.5 g為狼瘡性腎炎臨床緩解，比較2組臨床緩解率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

常規(guī)組緩解率為75.56%，達(dá)到緩解時間（4.86±0.34）個月，誘導(dǎo)緩解期2例發(fā)生感染，無一例發(fā)生性腺抑制。強(qiáng)化組緩解率為96.36%，達(dá)到緩解時間（2.14±0.33）個月，誘導(dǎo)緩解期

2例發(fā)生感染，無一例發(fā)生性腺抑制。2組緩解率、達(dá)到緩解時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。2組緩解率比較見表1。

4 討 論

本研究旨在比較早期強(qiáng)化免疫抑制治療和常規(guī)免疫抑制治療在狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解中的作用。在狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期治療中，最先由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提出激素聯(lián)合每月1次大劑量（1.0 g）環(huán)磷酰胺的療法[5]，而歐洲的一項(xiàng)研究顯示，激素聯(lián)合2周1次低劑量環(huán)磷酰胺（0.5 g）同樣有效，且環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)減少[6]。考慮到環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)，尤其是性腺不良反應(yīng)，借鑒腎移植經(jīng)驗(yàn)，人們逐漸應(yīng)用嗎替麥考酚酯聯(lián)合足量激素治療狼瘡性腎炎，誘導(dǎo)緩解期能達(dá)到較好的效果，不良反應(yīng)減少[7-11]。由于應(yīng)用單一免疫抑制劑誘導(dǎo)治療，部分患者在誘導(dǎo)緩解期不能達(dá)到緩解，近年來逐漸有研究提出狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)療

法[12-15]，以期達(dá)到更高的緩解及更低的復(fù)發(fā)率。但多靶點(diǎn)療法提出在誘導(dǎo)緩解全程聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的免疫抑制劑，半年長時間聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑容易導(dǎo)致正常免疫功能下降，出現(xiàn)感染及藥物不良反應(yīng)的增加。為了減少藥物的不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生，激素聯(lián)合2種免疫抑制劑短期（1個月）應(yīng)用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期早期治療，然后降階梯為單一免疫抑制劑完成整個誘導(dǎo)緩解期的治療，這方面很少有研究報道。本研究證實(shí)，較常規(guī)單一免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）治療，在誘導(dǎo)緩解期早期聯(lián)用2種免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、雷公藤多苷），后降階梯為單一免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）誘導(dǎo)治療，能達(dá)到更高的緩解率，而且達(dá)到緩解的時間更短。在誘導(dǎo)緩解早期聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑能更好更快地控制自身免疫反應(yīng)，從而更快控制病情活動，后降階梯為單一免疫抑制劑能繼續(xù)控制免疫反應(yīng)，又不至于過度抑制正常免疫功能，達(dá)到很好的平衡作用，從而控制病情又不至于增加不良反應(yīng)。在臨床觀察中，這種狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解的方法還能減少維持緩解期復(fù)發(fā)的概率。

2003年國際腎臟病學(xué)會和腎臟病理學(xué)會將狼瘡性腎炎分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型[16]，但受患者依從性、醫(yī)生顧忌醫(yī)療風(fēng)險及大部分患者就診門診而非住院等因素影響，臨床上行腎臟穿刺術(shù)的狼瘡性腎炎患者較少。蛋白尿 > 1.5 g屬于大量蛋白尿，患者往往病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型，屬于重型狼瘡性腎炎。本研究顯示了重型狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期強(qiáng)化免疫抑制治療在臨床緩解率及緩解時間上的優(yōu)勢。因?yàn)镾LE患者多為育齡期女性，在誘導(dǎo)緩解期盡量應(yīng)用對性腺影響小的藥物。雷公藤多苷作為雷公藤的主要成分，能發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，起效快，但長時間（3個月以上）應(yīng)用會引起閉經(jīng)，而短期（1～3個月）應(yīng)用并不會引起性腺功能紊亂。本研究也證實(shí)了在狼瘡性腎炎治療中，傳統(tǒng)免疫抑制聯(lián)合短期（1個月）雷公藤多苷既能更好更快地控制病情又不增加不良反應(yīng)，顯示了很好的安全性及效果。

總之，狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期治療中，早期強(qiáng)化免疫抑制治療能達(dá)到較好的臨床療效，因僅在誘導(dǎo)緩解期早期短時間聯(lián)用免疫抑制劑治療，較多靶點(diǎn)療法導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)和感染風(fēng)險更小，后續(xù)研究有待更多樣本量、更多數(shù)據(jù)及多中心臨床觀察。

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收稿日期：2019-04-07;修回日期：2019-07-14