趙軍 李婧

摘要：骨質(zhì)疏松嚴(yán)重威脅老年人健康，且女性罹患風(fēng)險高于男性。目前臨床用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）藥物主要是抗骨吸收藥如雌激素、雙磷酸鹽類、鈣劑等，但不良反應(yīng)明顯。近來對中藥雌激素樣作用的研究快速增加?，F(xiàn)就植物雌激素類單味中藥防治PMOP的實驗研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，植物雌激素，實驗研究，中藥

中圖分類號：R282.71文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2019）10-0080-03

在人體成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞內(nèi)均有雌激素受體存在，雌激素可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長、抑制破骨細(xì)胞活躍，從而增強(qiáng)成骨過程。女性絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞過度活躍，骨吸收大于骨形成，骨結(jié)構(gòu)動態(tài)平衡破壞，骨轉(zhuǎn)換增加，呈現(xiàn)特征性高轉(zhuǎn)換型，骨量迅速丟失，最終增加骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險。植物雌激素抑制骨質(zhì)疏松作用的機(jī)制：ER基因組作用機(jī)制、ER非基因組作用機(jī)制、過氧化物酶增殖子激活受體介導(dǎo)機(jī)制、OPG/RANKL/RANK介導(dǎo)機(jī)制、酶抑制作用機(jī)制等。傳統(tǒng)中藥所含有效成分是防治疾病物質(zhì)基礎(chǔ)，在中藥當(dāng)中植物雌激素具生物活性，對其發(fā)揮藥效作用意義重大。植物雌激素類中藥大多集中于活血化瘀藥、補(bǔ)益藥、清熱藥、解表藥當(dāng)中[1]。在病理機(jī)制、生理功能方面雌激素同中醫(yī)的腎-沖任-胞宮軸關(guān)系密切，此軸的功能被中藥調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)了雌激素水平，以防治骨質(zhì)疏松癥[2]。植物雌激素活性在某些中藥中被體現(xiàn)，其發(fā)揮了擬雌激素樣作用在機(jī)體雌激素水平低下時，成骨細(xì)胞上雌激素受體被活化，雌激素效應(yīng)被增強(qiáng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化[3]。

1中藥植物雌激素樣抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松實驗研究

1.1補(bǔ)益藥大鼠服用冬蟲夏草可增加精子數(shù)量、精子活動率、血清睪酮含量、血清蟲草素含量，推斷可能蟲草素調(diào)節(jié)了體內(nèi)激素水平，誘導(dǎo)類固醇生成酶表達(dá)，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[4]。葛根蟲草軟膠囊具有治療骨質(zhì)疏松效應(yīng)[5]。陳柏齡等[6]發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮具雄激素樣作用，促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA、骨組織蛋白質(zhì)合成，成骨細(xì)胞生長，直接抑制破骨細(xì)胞，對抗動物去卵巢引起骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素（psoralen）抗骨質(zhì)疏松可能通過降低RANKL水平、提高成骨細(xì)胞OPG水平，從而抑制破骨細(xì)胞成熟、分化，骨吸收被抑制[7]。研究鹽杜仲可明顯增加大鼠體內(nèi)雌二醇，降低骨鈣素、尿羥脯氨酸含量，明顯調(diào)節(jié)杜仲骨質(zhì)疏松癥，機(jī)制可能與其直接提高去卵巢大鼠雌激素水平或發(fā)揮雌激素樣作用有關(guān)[8]。研究表明菟絲子中山柰酚、金絲桃苷具抗雌激素樣活性[9]，而菟絲子黃酮能顯著抑制去卵巢大鼠骨代謝增強(qiáng)，調(diào)整骨形成、骨吸收關(guān)系，防治骨質(zhì)疏松[10]。研究桑寄生水煎劑對去勢大鼠灌胃后顯示，桑寄生組骨密度、E2顯著高于模型組，同假手術(shù)組相比顯低，與模型組相比TRAP含量偏，骨鈣素表現(xiàn)不明顯。研究仙茅醇提取物雌激素樣活性顯示其可使大鼠陰道角質(zhì)化比例、子宮濕質(zhì)量、子宮內(nèi)糖原量、子宮內(nèi)膜增生顯著增加[11]，其雌激素樣活性可能是由仙茅含黃酮類、酚類[12];去勢模型大鼠骨質(zhì)疏松可被仙茅多糖防治[13]。黃芪苷促進(jìn)成骨樣細(xì)胞UMR-106 增殖、具雌激素樣活性[9]。紅芪、黃芪乙醇提取物對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松具明顯防治作用[14]。研究證實人參皂苷 Rg1具有類雌激素樣活性，適當(dāng)劑量能促進(jìn)MCF-7細(xì)胞增殖，且其不直接與ER結(jié)合，可能通過其他信號通路活化ER介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用[15]。研究對人參物質(zhì)基礎(chǔ) 、藥理作用、臨床應(yīng)用綜合論述;表明人參及其有效成分抗骨質(zhì)疏松，臨床研究依據(jù)、作用機(jī)制研究相對缺乏，且生物利用度低;抑制骨質(zhì)疏松作用優(yōu)良，需深入進(jìn)行劑量、劑型、配伍等研究[16]。研究枸杞子提取物抑制雌激素受體陽性MCF-7細(xì)胞增殖，上調(diào)2-羥雌酮、16α-羥雌酮比例，尤其增加2-羥雌酮可抑制乳癌細(xì)胞增殖[17]。枸杞潛在活性成分與靶標(biāo)作用最密切，其在骨質(zhì)疏松防治方面發(fā)揮重要作用[18]。研究當(dāng)歸提取物具雌激素樣活性，發(fā)揮作用成分可能為Z-藁本內(nèi)酯[19]。研究不同提取方法對提取當(dāng)歸多糖影響發(fā)現(xiàn)：（1）當(dāng)歸飲片細(xì)化處理、長時間進(jìn)行熬湯成為最佳的提取方法。（2）其良好治療去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松。蒙藥藍(lán)刺頭即中藥漏蘆花[20]，研究蒙藥藍(lán)刺頭對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨組織雌激素受體α、βmRNA影響提示其可通過雌激素樣作用，促進(jìn)骨形成，調(diào)節(jié)骨吸收、骨形成偶聯(lián)，降低骨轉(zhuǎn)換率，防治PMOP[21]。

1.2活血化瘀藥紅花中多酚類化合物黃色素具雌激素樣作用[22]。去勢老年大鼠椎骨可被紅花水提液改善生物力學(xué)狀況[23]。研究藏紅花對骨密度、E2影響，藏紅花提取液組股骨骨密度、血清E2較模型組高，但較假手術(shù)組、戊酸雌二醇組低[24]。研究經(jīng)過ER亞基（ERβ/ ERα）的介導(dǎo)，丹參酮IIA可使HeLa細(xì)胞中雌激素應(yīng)答元件（ERE）的熒光素酶增加活性，呈現(xiàn)雌激素樣活性增加[25];經(jīng)過ER信號通路抑制了Ca2+流通、ERK1/2的磷酸化、產(chǎn)生NO、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）基因表達(dá)[26]、炎性細(xì)胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）產(chǎn)生，提示丹參可作為潛在ER調(diào)節(jié)劑用于相關(guān)疾病治療，不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)丹參酮降低血清磷、堿性磷酸酶、TRAP、BGP水平，升高雌二醇（E2）、減緩雌激素降低，抑制骨質(zhì)疏松[27]。去勢大鼠的子宮質(zhì)量被王不留行環(huán)肽A、B、g，H促進(jìn)提高，其雌激素活性較強(qiáng)[28]。評價王不留行對去勢大鼠骨質(zhì)疏松防治效果顯示：其可有效地阻止去勢骨質(zhì)疏松大鼠骨量丟失，具有促骨形成，抑骨吸收作用，防治去勢大鼠骨質(zhì)疏松[29]。研究采用子宮試驗、E-篩選試驗檢測川牛膝提取物雌激素樣活性，發(fā)現(xiàn)小鼠子宮質(zhì)量增加、MCF-7細(xì)胞群體倍增時間縮短，雌激素樣作用通過ER介導(dǎo)機(jī)制被發(fā)揮出來[30]。觀察川牛膝在去卵巢大鼠體內(nèi)抗骨質(zhì)疏松，顯示川牛膝在去卵巢大鼠體內(nèi)抑制骨量丟失、改善骨生物力學(xué)性能，預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生。

1.3其他中藥葛根素對雌性大鼠生殖器官具弱雌激素樣作用，該作用與葛根素對Erα、ERβ弱親和力相關(guān)，其雌激素效力低于17β-雌二醇102-105倍[31]。研究去勢骨質(zhì)疏松大鼠利用Vit D3+葛根異黃酮（TIP）干預(yù)，其骨組織構(gòu)造變化提示：效果比單獨(dú)給予葛根異黃酮為優(yōu)[32]。研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d（SSd）結(jié)構(gòu)與雌二醇類似，推測其雌激素樣活性通過ER介導(dǎo)，SSd可能主要作用于ERα高表達(dá)組織如生殖系統(tǒng)，而在骨骼、腦部則會受限[33]。電針足少陽經(jīng)穴+小柴胡湯皆“和調(diào)陰陽”，對骨重建的機(jī)理有待深入從分子生物學(xué)水平進(jìn)行研究[34]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素樣活性在鳶尾苷主要被ERK、GPR30介導(dǎo)的非基因組、快速型雌激素信號通路發(fā)揮出來，而不經(jīng)過ERα依賴于基因組型的過程[35]。觀察射干總黃酮、射干醇提取物明顯改善大鼠因雌激素缺乏引起骨礦丟失，提高BMD、BMC，改善骨骼力學(xué)性能，有效抗骨質(zhì)疏松[36]。研究發(fā)現(xiàn)虎杖甲醇粗提物促進(jìn)MCF-7細(xì)胞增殖，發(fā)揮雌激素樣活性成分主要為蒽醌類化合物，其結(jié)構(gòu)中游離羥基基團(tuán)是虎杖具備雌激素樣活性必要條件[37]。研究虎杖苷對卵巢摘除骨質(zhì)疏松大鼠β-Catenin、GSK-3β蛋白表達(dá)影響，其對去卵巢骨質(zhì)疏松有一定治療作用，機(jī)制可能與增加β-Catenin表達(dá)，減少GSK-3表達(dá)有關(guān)[38]。研究對掌葉大黃中化學(xué)成分雌激素樣活性研究顯示其雌激素樣活性相對效力（相比于17β-雌二醇）最高，其次還有大黃酚、蘆薈大黃素、大黃酸[39]。研究顯示骨、子宮方面，ERβ mRNA水平均能被骨靶向的雌激素大黃酸-雌酮均能選擇性地上調(diào)，無影響于ERα mRNA表達(dá)，而兩種亞型被雌酚酮無選擇地作用，原因可能對骨大黃酸-雌酮保護(hù)，其對子宮無雌激素樣刺激[40]。研究表明蛇床子提取物栓劑較雌二醇栓劑弱，在促使鼠陰道黏膜細(xì)胞角化、增加去勢鼠子宮重量方面，可通過降低成骨細(xì)胞 NO、IL-1、IL-6 分泌，部分調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能[41]，減少對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞生長分化刺激作用，減少破骨細(xì)胞數(shù)目、破骨性骨吸收作用，減少骨量丟失[42]。

2小結(jié)

綜上所述，迄今為止對以大豆異黃酮為代表的植物雌激素安全性、有效性意見尚未統(tǒng)一，說明植物雌激素對絕經(jīng)后婦女骨代謝影響研究結(jié)果仍存爭議，有待開展更深入、細(xì)致的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]徐峰，龔麗紅，高長玉.單味補(bǔ)腎中藥防治骨質(zhì)疏松癥的研究概述[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2006，34（4）：47-50.

[2]黃穎，周艷華，崔海峰，等.雌激素與腎-沖任-胞宮軸調(diào)節(jié)作用內(nèi)涵探討[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2010，16（11）：1060-1061.

[3]賀紅莉，金煥，王繼峰，等.雌激素受體調(diào)節(jié)劑及其相關(guān)中藥的研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2002，27（11）：805-807.

[4]Chang Y，Jeng K C，Huang K F，et al.Effect of Cordyceps militaris supplementation on sperm production，sperm motility and hormones in sprague-dawley rats[J].Am J Chin Med，2008，36（5）：849-859.

[5]姚紅，黃少華，蘇子仁，等.葛根蟲草軟膠囊對大鼠實驗性骨質(zhì)疏松的影響[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2005，21（5）：553-554，559.

[6]陳柏齡，謝登輝，王宗偉，等.淫羊藿總黃酮對去卵巢大鼠骨組織 OPg，OPGLmRNA表達(dá)的影響[J].中國骨傷，2009，22（4）：271-273.

[7]王建華，郭敏，鄭麗，等.補(bǔ)骨脂素干預(yù)大鼠成骨細(xì)胞骨保護(hù)素/核因子κβ 受體激活因子配體mRNA的表達(dá)[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，37（14）：6927-6930.

[8]張賢，蔡建平，丁曉方，等.鹽杜仲對去卵巢大鼠骨代謝生化指標(biāo)、骨密度及生物力學(xué)的影響[J].四川中醫(yī)，2009，27（3）：12-14.

[9]Yang L，Chen Q，Wang F，et al.Antiosteoporotic compounds from seeds of Cuscuta chinensis[J].J Ethnopharmacol，2011，135（2）：553-560.

[10]蔡西國，趙素霞.菟絲子黃酮干預(yù)去卵巢大鼠骨代謝研究[J].中藥藥理與臨床，2007，23（6）：27-29.

[11]武貴紅.桑寄生對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的影響[J].長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，23（6）：408-409.

[12]Vijayanarayana K，Rodrigues R S，Chandrashekhar K S，etal.Evaluation of estrogenic activity of alcoholic extract of rhizomes of Curculigo orchioides[J].J Ethnopharmacol，2007，114（2）：241-245.

[13]王雪倩，嚴(yán)春艷.仙茅多糖的分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定及抗骨質(zhì)疏松活性研究[D].廣東藥科大學(xué)，2017.

[14]薛志遠(yuǎn)，封士蘭.紅芪和黃芪抗骨質(zhì)疏松、抗氧化及抗肝損傷作用比較研究[D].蘭州大學(xué)，2018.

[15]Chan R Y，Chen W F，Dong A，et al.Estrogen-like activity of ginsenoside Rg1 derived from Panax notoginseng[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（8）：3691-3695.

[16]林思恩，吳鐵.人參防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，14（25）：41-43.

[17]Li G，Sepkovic D W，Bradlow H L，et al.Lycium barbarum inhibits growth of estrogen receptor positive human breast cancer cells by favorably altering estradiol metabolism[J].Nutr Cancer，2009，61（3）：408-414.

[18]丁燕，孫浩，徐飛飛，等.基于雌激素靶標(biāo)的藥食同源中藥抗骨質(zhì)疏松活性網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)初探[J].中國食品學(xué)報，2017，17（12）：182-192.

[19]Circosta C，Pasquale R D，Palumbo D R，et al.Estrogenic activity of standardized extract of Angelica sinensis[J].Phytother Res，2006，20（8）：665-669.

[20]鄭樹，路新國.不同加工法影響當(dāng)歸多糖提取及當(dāng)歸多糖對去勢大鼠骨質(zhì)疏松作用研究[D].揚(yáng)州大學(xué)，2015.

[21]劉巖，裴艷春，王雄耀，等.蒙藥藍(lán)刺頭對去卵巢大鼠骨組織雌激素受體 m RNA 表達(dá)影響的實驗研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，3（39）：249-253.

[22]凌關(guān)庭.保健食品原料手冊[M].2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：621.

[23]劉鈺瑜，崔燎，姚衛(wèi)民，等.紅花水提液對老年去卵巢大鼠骨生物力學(xué)狀況的改善作用[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（20）：2952-2954.

[24]曹鵬沖，雷偉，高雁翎，等.藏紅花提取液對去卵巢大鼠骨密度及骨代謝生化指標(biāo)的影響[J].現(xiàn)代生物學(xué)進(jìn)展，2011，6（11）：1009-1012.

[25]Fan G W，Gao X M，Wang H，et al.The anti-inflammatory activities of tanshinone IIA，an active component of TCM，are mediated by estrogen receptor activation and inhibition of iNOS[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2009，113（3/5）：275-280.

[26]Fan G，Zhu Y，Guo H，et al.Direct vasorelaxation by a novel phytoestrogen tanshinone IIA is mediated by nongenomic action of estrogen receptor through endothelial nitric oxide synthase activation and calcium mobilization[J].J Cardiovasc Pharmacol，2011，57（3）：340-347.

[27]周延萌，劉玉波，高允生.丹參酮對維甲酸致小鼠骨質(zhì)疏松的防治作用[J].中國中藥雜志，2010，35（21）：2923-2926.

[28]Yun Y S，Morita H，Takeya K，et al.Cyclic peptides from higher plants.34.Segetalins G and H，structures and estrogen-like activity of cyclic pentapeptides from Vaccaria segetalis[J].J Nat Prod，1997，60（3）：216-218.

[29]黃庭惠，伍楊，鄭永梅.王不留行對去勢大鼠骨密度和骨代謝指標(biāo)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（11）：2921-2923.

[30]劉兆平，盧承前，陳君石.子宮實驗和E-SCREEN實驗在檢測雌激素活性中的相關(guān)性[J].衛(wèi)生研究，2004，33（4）：458-460.

[31]Boue S M，Wiese T E，Nehls S，et al.Evaluation of the estrogenic effects of legume extracts containing phytoestrogens[J].J Agric Food Chem，2003，51（8）：2193-2199.

[32]鄭紅星，祁珊珊，曾海濤.葛根異黃酮聯(lián)合Vit D3對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨組織構(gòu)造的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2016，22（7）：832-836.

[33]Wang P，Ren J，Tang J，et al.Estrogen-like activities of saikosaponind in vitro：a pilot study[J].Eur J Pharmacol，2010，626（2/3）：159-165.

[34]張芳，王鴻度.“和解少陽”：小柴胡湯與電針足少陽對骨質(zhì)疏松大鼠骨密度、骨形態(tài)學(xué)指標(biāo)的影響[D].瀘州醫(yī)學(xué)院，2013.

[35]Kang K，Lee S B，Jung S H，et al.Tectoridin，a poor ligand of estrogen receptor alpha，exerts its estrogenic effects via an ERK-dependent pathway[J].Mol Cells，2009，27（3）：351-357.

[36]馮漢林，嚴(yán)啟新.射干提取物抗雌激素缺乏大鼠骨質(zhì)疏松的研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27（3）：209-213.

[37]Matsuda H，Shimoda H，Morikawa T，et al.Phytoestrogens from the roots of Polygonum cuspidatum（Polygonaceae）：structure-requirement of hydroxyanthraquinones for estrogenic activity[J].Bioorg Med Chem Lett，2001，11（14）：1839-1842.

[38]徐敏敏，劉紹凡，萬銳杰，等.虎杖苷對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠β-Catenin及GSK-3β蛋白表達(dá)的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（1）：103-106.

[39]Kang S C，Lee C M，Choung E S，et al.Anti-proliferative effects of estrogen receptor-modulating compounds isolated from Rheum palmatum[J].Arch Pharm Res，2008，31（6）：722-726.

[40]李靈芝，金鑫，唐存貴，等.大黃酸-雌酮對去卵巢大鼠子宮及骨組織ERα和ERβmRNA表達(dá)的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2013，19（12）：1241-1245.

[41]張濤，謝虹.蛇床子、苦參提取物栓劑對去卵巢大小鼠下生殖道作用的實驗研究[J].中國中醫(yī)藥科技，2000，7（4）：243.

[42]張巧艷，秦路平，田野蘋，等.蛇床子素對新生大鼠顱蓋骨成骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用[J].中國藥理學(xué)通報，2003，19（4）：384-387.