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        植物雌激素類單味中藥抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松實驗研究進(jìn)展

        2019-11-27 11:59:49趙軍李婧
        云南中醫(yī)中藥雜志 2019年10期
        關(guān)鍵詞:實驗研究中藥

        趙軍 李婧

        摘要:骨質(zhì)疏松嚴(yán)重威脅老年人健康,且女性罹患風(fēng)險高于男性。目前臨床用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)藥物主要是抗骨吸收藥如雌激素、雙磷酸鹽類、鈣劑等,但不良反應(yīng)明顯。近來對中藥雌激素樣作用的研究快速增加?,F(xiàn)就植物雌激素類單味中藥防治PMOP的實驗研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        關(guān)鍵詞:絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,植物雌激素,實驗研究,中藥

        中圖分類號:R282.71文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號:1007-2349(2019)10-0080-03

        在人體成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞內(nèi)均有雌激素受體存在,雌激素可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長、抑制破骨細(xì)胞活躍,從而增強(qiáng)成骨過程。女性絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞過度活躍,骨吸收大于骨形成,骨結(jié)構(gòu)動態(tài)平衡破壞,骨轉(zhuǎn)換增加,呈現(xiàn)特征性高轉(zhuǎn)換型,骨量迅速丟失,最終增加骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險。植物雌激素抑制骨質(zhì)疏松作用的機(jī)制:ER基因組作用機(jī)制、ER非基因組作用機(jī)制、過氧化物酶增殖子激活受體介導(dǎo)機(jī)制、OPG/RANKL/RANK介導(dǎo)機(jī)制、酶抑制作用機(jī)制等。傳統(tǒng)中藥所含有效成分是防治疾病物質(zhì)基礎(chǔ),在中藥當(dāng)中植物雌激素具生物活性,對其發(fā)揮藥效作用意義重大。植物雌激素類中藥大多集中于活血化瘀藥、補(bǔ)益藥、清熱藥、解表藥當(dāng)中[1]。在病理機(jī)制、生理功能方面雌激素同中醫(yī)的腎-沖任-胞宮軸關(guān)系密切,此軸的功能被中藥調(diào)節(jié),從而調(diào)節(jié)了雌激素水平,以防治骨質(zhì)疏松癥[2]。植物雌激素活性在某些中藥中被體現(xiàn),其發(fā)揮了擬雌激素樣作用在機(jī)體雌激素水平低下時,成骨細(xì)胞上雌激素受體被活化,雌激素效應(yīng)被增強(qiáng),促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化[3]。

        1中藥植物雌激素樣抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松實驗研究

        1.1補(bǔ)益藥大鼠服用冬蟲夏草可增加精子數(shù)量、精子活動率、血清睪酮含量、血清蟲草素含量,推斷可能蟲草素調(diào)節(jié)了體內(nèi)激素水平,誘導(dǎo)類固醇生成酶表達(dá),但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[4]。葛根蟲草軟膠囊具有治療骨質(zhì)疏松效應(yīng)[5]。陳柏齡等[6]發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮具雄激素樣作用,促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA、骨組織蛋白質(zhì)合成,成骨細(xì)胞生長,直接抑制破骨細(xì)胞,對抗動物去卵巢引起骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素(psoralen)抗骨質(zhì)疏松可能通過降低RANKL水平、提高成骨細(xì)胞OPG水平,從而抑制破骨細(xì)胞成熟、分化,骨吸收被抑制[7]。研究鹽杜仲可明顯增加大鼠體內(nèi)雌二醇,降低骨鈣素、尿羥脯氨酸含量,明顯調(diào)節(jié)杜仲骨質(zhì)疏松癥,機(jī)制可能與其直接提高去卵巢大鼠雌激素水平或發(fā)揮雌激素樣作用有關(guān)[8]。研究表明菟絲子中山柰酚、金絲桃苷具抗雌激素樣活性[9],而菟絲子黃酮能顯著抑制去卵巢大鼠骨代謝增強(qiáng),調(diào)整骨形成、骨吸收關(guān)系,防治骨質(zhì)疏松[10]。研究桑寄生水煎劑對去勢大鼠灌胃后顯示,桑寄生組骨密度、E2顯著高于模型組,同假手術(shù)組相比顯低,與模型組相比TRAP含量偏,骨鈣素表現(xiàn)不明顯。研究仙茅醇提取物雌激素樣活性顯示其可使大鼠陰道角質(zhì)化比例、子宮濕質(zhì)量、子宮內(nèi)糖原量、子宮內(nèi)膜增生顯著增加[11],其雌激素樣活性可能是由仙茅含黃酮類、酚類[12];去勢模型大鼠骨質(zhì)疏松可被仙茅多糖防治[13]。黃芪苷促進(jìn)成骨樣細(xì)胞UMR-106 增殖、具雌激素樣活性[9]。紅芪、黃芪乙醇提取物對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松具明顯防治作用[14]。研究證實人參皂苷 Rg1具有類雌激素樣活性,適當(dāng)劑量能促進(jìn)MCF-7細(xì)胞增殖,且其不直接與ER結(jié)合,可能通過其他信號通路活化ER介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用[15]。研究對人參物質(zhì)基礎(chǔ) 、藥理作用、臨床應(yīng)用綜合論述;表明人參及其有效成分抗骨質(zhì)疏松,臨床研究依據(jù)、作用機(jī)制研究相對缺乏,且生物利用度低;抑制骨質(zhì)疏松作用優(yōu)良,需深入進(jìn)行劑量、劑型、配伍等研究[16]。研究枸杞子提取物抑制雌激素受體陽性MCF-7細(xì)胞增殖,上調(diào)2-羥雌酮、16α-羥雌酮比例,尤其增加2-羥雌酮可抑制乳癌細(xì)胞增殖[17]。枸杞潛在活性成分與靶標(biāo)作用最密切,其在骨質(zhì)疏松防治方面發(fā)揮重要作用[18]。研究當(dāng)歸提取物具雌激素樣活性,發(fā)揮作用成分可能為Z-藁本內(nèi)酯[19]。研究不同提取方法對提取當(dāng)歸多糖影響發(fā)現(xiàn):(1)當(dāng)歸飲片細(xì)化處理、長時間進(jìn)行熬湯成為最佳的提取方法。(2)其良好治療去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松。蒙藥藍(lán)刺頭即中藥漏蘆花[20],研究蒙藥藍(lán)刺頭對去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨組織雌激素受體α、βmRNA影響提示其可通過雌激素樣作用,促進(jìn)骨形成,調(diào)節(jié)骨吸收、骨形成偶聯(lián),降低骨轉(zhuǎn)換率,防治PMOP[21]。

        1.2活血化瘀藥紅花中多酚類化合物黃色素具雌激素樣作用[22]。去勢老年大鼠椎骨可被紅花水提液改善生物力學(xué)狀況[23]。研究藏紅花對骨密度、E2影響,藏紅花提取液組股骨骨密度、血清E2較模型組高,但較假手術(shù)組、戊酸雌二醇組低[24]。研究經(jīng)過ER亞基(ERβ/ ERα)的介導(dǎo),丹參酮IIA可使HeLa細(xì)胞中雌激素應(yīng)答元件(ERE)的熒光素酶增加活性,呈現(xiàn)雌激素樣活性增加[25];經(jīng)過ER信號通路抑制了Ca2+流通、ERK1/2的磷酸化、產(chǎn)生NO、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)基因表達(dá)[26]、炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)產(chǎn)生,提示丹參可作為潛在ER調(diào)節(jié)劑用于相關(guān)疾病治療,不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)丹參酮降低血清磷、堿性磷酸酶、TRAP、BGP水平,升高雌二醇(E2)、減緩雌激素降低,抑制骨質(zhì)疏松[27]。去勢大鼠的子宮質(zhì)量被王不留行環(huán)肽A、B、g,H促進(jìn)提高,其雌激素活性較強(qiáng)[28]。評價王不留行對去勢大鼠骨質(zhì)疏松防治效果顯示:其可有效地阻止去勢骨質(zhì)疏松大鼠骨量丟失,具有促骨形成,抑骨吸收作用,防治去勢大鼠骨質(zhì)疏松[29]。研究采用子宮試驗、E-篩選試驗檢測川牛膝提取物雌激素樣活性,發(fā)現(xiàn)小鼠子宮質(zhì)量增加、MCF-7細(xì)胞群體倍增時間縮短,雌激素樣作用通過ER介導(dǎo)機(jī)制被發(fā)揮出來[30]。觀察川牛膝在去卵巢大鼠體內(nèi)抗骨質(zhì)疏松,顯示川牛膝在去卵巢大鼠體內(nèi)抑制骨量丟失、改善骨生物力學(xué)性能,預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生。

        1.3其他中藥葛根素對雌性大鼠生殖器官具弱雌激素樣作用,該作用與葛根素對Erα、ERβ弱親和力相關(guān),其雌激素效力低于17β-雌二醇102-105倍[31]。研究去勢骨質(zhì)疏松大鼠利用Vit D3+葛根異黃酮(TIP)干預(yù),其骨組織構(gòu)造變化提示:效果比單獨(dú)給予葛根異黃酮為優(yōu)[32]。研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d(SSd)結(jié)構(gòu)與雌二醇類似,推測其雌激素樣活性通過ER介導(dǎo),SSd可能主要作用于ERα高表達(dá)組織如生殖系統(tǒng),而在骨骼、腦部則會受限[33]。電針足少陽經(jīng)穴+小柴胡湯皆“和調(diào)陰陽”,對骨重建的機(jī)理有待深入從分子生物學(xué)水平進(jìn)行研究[34]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素樣活性在鳶尾苷主要被ERK、GPR30介導(dǎo)的非基因組、快速型雌激素信號通路發(fā)揮出來,而不經(jīng)過ERα依賴于基因組型的過程[35]。觀察射干總黃酮、射干醇提取物明顯改善大鼠因雌激素缺乏引起骨礦丟失,提高BMD、BMC,改善骨骼力學(xué)性能,有效抗骨質(zhì)疏松[36]。研究發(fā)現(xiàn)虎杖甲醇粗提物促進(jìn)MCF-7細(xì)胞增殖,發(fā)揮雌激素樣活性成分主要為蒽醌類化合物,其結(jié)構(gòu)中游離羥基基團(tuán)是虎杖具備雌激素樣活性必要條件[37]。研究虎杖苷對卵巢摘除骨質(zhì)疏松大鼠β-Catenin、GSK-3β蛋白表達(dá)影響,其對去卵巢骨質(zhì)疏松有一定治療作用,機(jī)制可能與增加β-Catenin表達(dá),減少GSK-3表達(dá)有關(guān)[38]。研究對掌葉大黃中化學(xué)成分雌激素樣活性研究顯示其雌激素樣活性相對效力(相比于17β-雌二醇)最高,其次還有大黃酚、蘆薈大黃素、大黃酸[39]。研究顯示骨、子宮方面,ERβ mRNA水平均能被骨靶向的雌激素大黃酸-雌酮均能選擇性地上調(diào),無影響于ERα mRNA表達(dá),而兩種亞型被雌酚酮無選擇地作用,原因可能對骨大黃酸-雌酮保護(hù),其對子宮無雌激素樣刺激[40]。研究表明蛇床子提取物栓劑較雌二醇栓劑弱,在促使鼠陰道黏膜細(xì)胞角化、增加去勢鼠子宮重量方面,可通過降低成骨細(xì)胞 NO、IL-1、IL-6 分泌,部分調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能[41],減少對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞生長分化刺激作用,減少破骨細(xì)胞數(shù)目、破骨性骨吸收作用,減少骨量丟失[42]。

        2小結(jié)

        綜上所述,迄今為止對以大豆異黃酮為代表的植物雌激素安全性、有效性意見尚未統(tǒng)一,說明植物雌激素對絕經(jīng)后婦女骨代謝影響研究結(jié)果仍存爭議,有待開展更深入、細(xì)致的研究。

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