馬梅，孟軍

（1.延安大學附屬醫(yī)院，陜西延安716000）

慢性濕疹是臨床常見的變態(tài)反應性皮膚疾病之一，發(fā)病率高。該病表現為患處浸潤肥厚，瘙癢劇烈，病程遷延且極易復發(fā)，對患者的身體健康和生活質量造成嚴重影響[1]。慢性濕疹的發(fā)病機制比較復雜，以往臨床上常認為濕疹的發(fā)生機制是Th1/Th2細胞免疫失衡。Th17細胞也是參與濕疹發(fā)生機制的T細胞之一，Th17細胞可以通過分泌的相關細胞因子白細胞介素（IL）-17，刺激趨化因子和促炎性細胞因子的表達引發(fā)機體炎癥和組織損傷；而IL-23作為Th17細胞的重要相關因子，可以誘導并維持Th17細胞分化以及IL-17因子分泌。另有研究表明濕疹患者血清IL-17、IL-23水平明顯高于正常人，并與濕疹嚴重程度呈正相關[2]。地奈德乳膏是目前臨床上治療濕疹常用的糖皮質激素外用制劑之一，有抗炎、止癢、減輕細胞免疫反應的作用，但長期大劑量使用會引起毛細血管擴張、局部萎縮、色素沉著等不良反應；卡泊三醇是維生素D3衍生物，可以改善角質層屏障功能，減少炎癥細胞浸潤[3]，但目前關于該治療方法是否會對濕疹患者血清炎性因子IL-17、IL-23水平產生影響的報道不多。本研究采用地奈德乳膏聯合卡泊三醇軟膏治療慢性濕疹患者，觀察臨床效果，并探討其對患者Th17細胞相關細胞因子IL-17、IL-23水平的影響，為該治療方案的臨床應用提供理論支持。

1 病例資料

1.1 基本資料 選擇2015年1月—2017年2月于我院接收治療的90例慢性濕疹患者作為研究對象，年齡20～75歲，男50例，女40例。按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組45例。2組患者的性別（χ2=0.180，P=0.673）、年齡（t=0.151，P=0.880）、病程（t=0.795，P=0.429）等一般資料差異無統(tǒng)計學意義有可比性（P＞0.05），見表1。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會批準。

納入標準：①患者患處皮膚浸潤肥厚，膚色呈暗紅色且多伴有色素沉著，符合濕疹診斷標準[4]；②患者對治療藥物沒有過敏史且入組前3個月內未使用相關藥物進行治療。

排除標準：①濕疹合并真菌感染者；②濕疹部位位于眼周、唇周、肛周、外陰者；③心、肝、肺、腎功能不全者；④妊娠或哺乳期婦女。

表1 2組患者一般資料比較 例

1.2 治療方法 對照組：使用地奈德乳膏（生產企業(yè)：重慶華邦制藥有限公司，國藥準字：H20060725，批號：20141202，規(guī)格：0.05%，20 g/支）均勻涂抹于患處，2次/d，治療周期為2個月。

研究組：在對照組治療基礎上使用卡泊三醇軟膏（生產企業(yè)：愛爾蘭利奧制藥有限公司，批準文號：H20160070，批號：20141210，規(guī)格：0.75 mg，15 g/支）5 g/次，1 次/d，1 周用量不超過 100 g，治療周期為2個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 比較患者治療前、治療2個月后濕疹面積及嚴重度指數（EASI）評分 EASI評分=受累面積評分×體征指標評分。濕疹受累面評分為無（0分）、面積＜5%（1分）、面積5%～10%（2分）3個等級；濕疹嚴重程度包括浸潤和肥厚、紅斑、苔蘚化、抓痕等體征指標，分為無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）4個等級。EASI評分有效率＝（治療前－治療后）/治療前EASI評分，分為痊愈、顯效、好轉、無效。其中痊愈：EASI評分有效率＞90%；顯效：EASI評分有效率為60%～90%；好轉：EASI評分有效率≥20%，但＜60%；無效：EASI評分有效率＜20%。治療有效率=（痊愈例數＋顯效例數＋好轉例數）/總病例數[5]。

1.3.2 比較2組患者的皮膚生理功能 分別于治療前和治療2個月時，使用TM300型號皮膚水分流失測試儀測定2組患者的經表皮水分流失（TEWL）水平，使用Sclar型號皮膚水分測試儀測定2組患者角質層含水量（WCSC）水平，使用3M600型號油脂測試膠帶測定患者的皮膚油脂（SC）水平。

1.3.3 比較2組患者血清IL-17、IL-23水平 分別于治療前和治療2個月后，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（北京索萊寶科技有限公司）檢測所有患者血清IL-17與IL-23水平。按試劑盒操作說明檢測，使用酶標儀（賽默飛世爾科技有限公司）進行樣品檢測，并計算濃度。

1.3.4 比較2組患者不良反應發(fā)生情況 主要包括局部萎縮、患處疼痛、內分泌紊亂等。

1.3.5 另在患者治療2個月后對患者進行半年隨訪，并記錄患者的復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件分析所有數據。其中計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以（n/%）表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療有效率比較 研究組治療有效率（88.89%）顯著高于對照組（71.11%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.2 2組患者EASI評分和體征指標評分比較 治療后，同組患者的EASI評分以及浸潤肥厚、苔蘚化、紅斑、抓痕等臨床體征評分相比治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且研究組各指標分數顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 2組患者皮膚生理功能指標比較 治療后，同組患者的皮膚生理功能指標SC、WCSC相比治療前顯著升高，TEWL相比治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且研究組皮膚生理功能指標的改善程度明顯比對照組更佳，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 4。

表2 2組患者治療有效率比較 例（%）

表3 2組患者EASI評分和體征指標評分比較 （分，±s）

表3 2組患者EASI評分和體征指標評分比較 （分，±s）

注：相比同組治療前，*P＜0.05；研究組治療后相比對照組治療后，#P＜0.05。

組別 n 觀察時間 E A S I評分 浸潤肥厚 抓痕 苔蘚化 紅斑研究組 45 治療前 11.89±0.98 2.55±0.35 2.18±0.21 2.45±0.74 2.62±0.45治療 2 個月 4.32±0.42*# 1.06±0.23*# 1.13±0.28*# 0.79±0.42*# 1.19±0.21*#對照組 45 治療前 11.98±0.75 2.46±0.34 2.16±0.29 2.41±0.68 2.63±0.43治療 2 個月 6.76±0.54* 1.79±0.37* 1.87±0.41* 1.62±0.39* 1.87±0.36*

表4 2組患者皮膚生理功能指標比較 （±s）

表4 2組患者皮膚生理功能指標比較 （±s）

注：相比同組治療前，*P＜0.05；研究組治療后相比對照組治療后，#P＜0.05。

T E W L（g*h-1*c m-2）研究組 45 治療前 96.25±23.98 18.59±6.35 35.62±8.62治療 2個月 140.62±29.57*#37.65±6.52*#13.58±5.21*#對照組 45 治療前 96.36±23.75 18.54±6.34 35.45±8.26治療 2個月 120.36±28.62* 31.59±5.23* 20.15±5.19*組別 n 觀察時間 S C（μ g*c m-2）W C S C（%）

2.4 2組患者復發(fā)率以及不良反應發(fā)生率比較研究組患者的復發(fā)率（4.44%）顯著低于對照組（26.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組局部萎縮、疼痛、內分泌紊亂不良反應發(fā)生率（2.22%、4.44%、2.22%）顯著低于對照組（15.56%、22.22%、17.78%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 5。

表5 2組患者復發(fā)率以及不良反應發(fā)生率比較 例（%）

2.5 2組患者血清IL-17、IL-23水平比較 治療后，研究組患者血清IL-17、IL-23水平（22.36±8.25、25.69±4.85）pg/mL 顯著低于對照組（42.52±15.25、55.32±16.53）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 6。

表6 2組患者血清IL-17、IL-23水平比較 （pg/mL，±s）

表6 2組患者血清IL-17、IL-23水平比較 （pg/mL，±s）

注：相比同組治療前，*P＜0.05；研究組治療后相比對照組治療后，#P＜0.05。

組別 n 觀察時間 血清I L-17 血清I L-23研究組 45 治療前 72.52±22.32 112.25±29.19治療 2 個月 22.36±8.25*# 25.69±4.85*#對照組 45 治療前 72.58±21.59 113.20±29.15治療 2 個月 42.52±15.25* 55.32±16.53*

3 討論

慢性濕疹是臨床上常見的慢性瘙癢性皮膚病。濕疹的發(fā)病機制復雜，多種因素均與濕疹的發(fā)生和發(fā)展有關。其中免疫功能紊亂是慢性濕疹發(fā)生的重要機制，主要是由于機體免疫功能紊亂后可引發(fā)體內多種細胞因子分泌異常，進而影響機體正常的生理功能[6-7]。慢性濕疹有瘙癢劇烈、病情反復和遷延不愈的特點，臨床治療難度大，對患者生活質量造成嚴重影響。如何確定有效的藥物治療方法，有效治療和治愈慢性濕疹是臨床研究的一項重要內容。

目前慢性濕疹的主要治療方式是采用糖皮質激素進行抗變態(tài)反應治療，該方法臨床療效確切，但地奈德乳膏等糖皮質激素在治療過程中會對皮膚屏障功能產生不良影響，其可通過抑制表皮脂類合成和板層體的形成，導致復層板層結構發(fā)生障礙，使皮膚屏障功能修復速度遲緩[8-9]。故長期反復使用會導致患病部位出現毛細血管擴張、局部萎縮、色素沉著等不良反應，且大劑量使用還可能經透皮吸收導致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸功能異常[10]?？ú慈甲鳛榫S生素D3衍生物，可以有效抑制角質層細胞增生，改善細胞表皮性狀。卡泊三醇與地奈德軟膏聯用可以發(fā)揮協(xié)同作用，減輕患者對糖皮質激素的依賴程度，提高治療效果和減輕不良反應[11]。本研究結果表明，治療2個月后研究組治療有效率顯著高于對照組，局部萎縮、疼痛、內分泌紊亂不良反應發(fā)生率以及復發(fā)率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；研究組EASI評分、各臨床體征評分以及皮膚生理功能的改善程度相比對照組均顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。分析認為，慢性濕疹長期存在的炎性因子刺激會對皮膚正常結構造成破壞，累及部位病理上表現出棘層肥厚、角化過度以及表皮細胞間隙增大，使原有皮膚屏障受損，加上患者因瘙癢撓抓導致表皮細胞剝脫，加劇經皮水分的流失。而卡泊三醇可以通過調節(jié)角質細胞分化功能改善細胞角化，并與維生素D3受體結合，對細胞內基因活性進行調節(jié)，促進細胞功能快速恢復，提高患處細胞免疫能力，減輕患者皮膚瘙癢癥狀，減少遠期復發(fā)率[12]。另外樊薔薇等[13]研究中，觀察組患者在使用糖皮質激素糠酸莫米松乳膏治療基礎上聯用卡泊三醇軟膏，治療后，觀察組治療總有效率（95.83%）明顯高于對照組（66.67%），且觀察組皮損面積顯著小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。進一步說明使用卡泊三醇軟膏與糖皮質激素聯合治療慢性濕疹的臨床療效顯著。

Th17細胞是機體中存在的一種新型輔助型T細胞，屬于CD4+T細胞亞型之一，該細胞可以分泌細胞因子IL-17。研究表明IL-17是一種前炎性細胞因子，能夠誘導腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6等促炎性細胞因子以及趨化因子表達，從而產生炎性反應，導致組織細胞發(fā)生浸潤和損害[14]。IL-23是重要的Th17細胞關聯因子，可與抗原提呈細胞發(fā)生作用參與變態(tài)反應，同時IL-23可以促進IL-17分泌，從而導致炎性反應的發(fā)生。很多炎癥性疾病研究結果表明，IL-17和IL-23是一個緊密的軸系，即IL-23/IL-17軸，其可代表Th17細胞參與的免疫反應過程[15]。麥衛(wèi)華等[16]研究結果表明濕疹患者血清IL-17、IL-23水平相比正常人明顯升高，且兩種因子的水平與濕疹嚴重程度呈正相關，提示IL-23和IL-17與濕疹的發(fā)生和發(fā)展存在一定聯系，可能共同參與和調節(jié)這一變態(tài)反應的發(fā)生過程。本研究結果表明治療后研究組IL-17、IL-23水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明卡泊三醇與地奈德軟膏聯用可以減輕炎性反應，提高治療效果。崔陽[17]研究結果表明外涂卡泊三醇軟膏治療銀屑病可以有效降低患者Th17細胞百分比，提示卡泊三醇可以通過有效抑制Th1細胞介導途徑抑制細胞增殖分化，從而減少機體產生免疫反應，改善Th17細胞的免疫應答。

總之，在地奈德軟膏基礎上使用卡泊三醇臨床治療效果顯著，可以有效改善患者皮膚生理功能和臨床癥狀，治療后復發(fā)率低，安全性高?？赡芘c其可以降低濕疹患者血清IL-17與IL-23水平，減少患者體內炎性反應有關。