王園書，許 靜，仇錦春，袁麗華

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是臨床上比較常見的不良反應，輕者停藥后可自行恢復，重者可導致急性肝衰竭(Acute liver failure，ALF)，甚至死亡[1]。由于我國臨床使用藥物種類繁多，不規(guī)范用藥現(xiàn)象較為普遍，DILI發(fā)病率有逐年升高的趨勢[2]，然而，臨床醫(yī)生對DILI危害重視程度不高。患兒(尤其是重癥患兒)在應用多種藥物聯(lián)合治療時，存在藥物間的相互作用以及疾病狀態(tài)下藥物代謝能力的下降，臨床治療時更要密切關注藥物所引起的不良反應，用藥更應科學謹慎[3]。本文就藥師參與的1例患兒DILI藥物治療的分析和調(diào)整，探討藥師如何在臨床實踐中發(fā)揮作用，為藥師參與DILI患兒的治療提供參考依據(jù)。

1 病例資料

患兒，男，4歲11個月。因車禍傷后神志不清3 h，于2017年12月22 日入院，初步診斷為重度顱腦外傷、兩肺挫傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。入院當天給予拉氧頭孢0.6 g q12h靜滴抗感染治療，次日生化檢查提示生化水平正常。入院第13天開始給予氯硝西泮，起始劑量0.15 mg q8h口服抗癲癇治療。治療第18天加用丙戊酸鈉3.75 ml q12h口服聯(lián)合抗癲癇治療，并因抗感染效果不佳，藥師建議調(diào)整抗感染治療方案為伏立康唑60 mg q12h靜滴和利奈唑胺0.15 g q8h靜滴，并于第19天停用拉氧頭孢，改用頭孢哌酮舒巴坦0.6 g q12h靜滴治療。治療第22天血生化提示轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，藥師建議停用可疑藥物伏立康唑，加用還原型谷胱甘肽0.6 g qd靜滴保肝治療。治療第25天，結(jié)合藥師和?？漆t(yī)生意見，先后停用可疑藥物丙戊酸鈉以及利奈唑胺，患兒生化指標逐漸恢復至正常水平。

治療過程中，結(jié)合?？埔庖姡掷m(xù)氯硝西泮抗癲癇治療，并在第28天給予托吡酯12.5 mg bid口服聯(lián)合氯硝西泮繼續(xù)治療。治療第31天，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，加用復方甘草酸苷60 mg qd靜滴聯(lián)合保肝治療。治療第32天，患兒臨床表現(xiàn)感染好轉(zhuǎn)，停用可疑藥物頭孢哌酮舒巴坦。治療第35天，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶進行性升高，停用可疑藥物氯硝西泮和托吡酯，治療第41天血生化轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。患兒用藥情況見圖1。患兒轉(zhuǎn)氨酶較入院有大幅增高，且治療過程中有2次大幅增高，考慮與DILI有關，且根據(jù)生化指標變化判斷出此患兒DILI為肝細胞型。藥師對患兒的用藥進行了仔細篩查并給出調(diào)整建議。具體生化指標變化結(jié)果見圖2。

圖1 患兒在院期間主要使用藥物及用藥時間

圖2 患兒在院期間生化指標的變化

2 藥物分析與調(diào)整

2.1 抗感染類藥物

2.1.1 伏立康唑 伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥，臨床應用時轉(zhuǎn)氨酶升高是最常見的導致停藥的不良反應。與成年人相比，兒童個體差異較大。文獻報道，伏立康唑所致的肝損傷約占19.79%，可能與其血藥濃度和劑量較高有關[4]，為了避免嚴重肝臟損傷情況的發(fā)生，臨床需要密切監(jiān)測肝功能指標(如ALT、AST)的變化，以防發(fā)生更重的肝損傷。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展具有一致性，應考慮停藥。該患兒轉(zhuǎn)氨酶升高與伏立康唑的使用有時間相關性，并除外臨床上其他可能導致肝損傷的病因。根據(jù)指南推薦采用Roussel Uclaf因果關系評估法(RUCAM)[5]，對伏立康唑與肝損傷的因果關系進行綜合評估，該患兒出現(xiàn)肝損傷很可能(6～8分)與伏立康唑有關。藥師建議停用可疑藥物伏立康唑，并盡量避免再次使用可疑或同類藥物。

體內(nèi)研究表明，CYP2C19在伏立康唑的代謝中有重要作用，這種酶存在基因多態(tài)性，按照基因檢測結(jié)果，伏立康唑基因型可分為超強代謝型(UM)、強代謝型(EM)、中間代謝型(IM)和弱代謝型(PM)4種表型[6]。該研究還指出，在相同劑量下，IM與PM 較UM與EM患者代謝伏立康唑的酶能力減弱，導致伏立康唑的清除率下降，半衰期延長，升高藥物暴露量，增加肝功能異常的發(fā)生率。患兒在使用伏立康唑預防真菌感染前應常規(guī)測定伏立康唑相關代謝酶CYP2C19基因型，并根據(jù)患兒不同代謝類型制定更有針對性的個體化治療方案[7]。使用伏立康唑前先進行CYP2C19基因型的檢測在我國臨床上的普及度不夠，本例患兒沒有進行基因型測定。

2.1.2 利奈唑胺 利奈唑胺屬于惡唑烷酮類抗菌藥物，用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。由于利奈唑胺上市時間較短，導致關于利奈唑胺的不良反應報告較少。在利奈唑胺上市前的Ⅱ期和Ⅲ期研究中報告的不良事件包括肝功能異常，且與其他抗感染藥物相比，發(fā)生率大于1%。根據(jù)RUCAM因果關系評估法，對利奈唑胺與肝損傷的因果關系進行綜合評估，該患兒出現(xiàn)肝損傷很可能(6～8分)與利奈唑胺有關。

2.1.3 頭孢哌酮舒巴坦 頭孢哌酮舒巴坦是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑，具有廣譜的抗菌活性。當患者有肝臟疾病時，頭孢哌酮的血清半衰期通常延長且由尿中排出的藥量會相應增加。本例患兒無基礎疾病，頭孢哌酮引起肝損傷的可能性較小。根據(jù)患兒血常規(guī)判斷出患兒在停用利奈唑胺抗感染后，根據(jù)其肝酶監(jiān)測結(jié)果繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染，其肝酶有所下降。根據(jù)RUCAM因果關系評估法，該患者出現(xiàn)肝損傷可能(3～5分)與頭孢哌酮舒巴坦有關。肝損傷可能與藥物清除率降低、半衰期延長、分布容積增大等有關[8]。

2.2 抗癲癇藥物

2.2.1 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，能抑制腦內(nèi)γ-氨基丁酸的代謝，提高其濃度，從而發(fā)揮抗癲癇作用。丙戊酸鈉嚴重的毒性為肝損傷，有非常罕見的嚴重肝損傷導致死亡的病例報道，故患兒在使用丙戊酸鈉期間應定期監(jiān)測肝功能。丙戊酸鈉除了具有直接的肝毒性外，還有可能發(fā)生特異質(zhì)反應，出現(xiàn)較為嚴重的肝損傷，甚至是肝衰竭，而發(fā)生肝損傷的嚴重程度與丙戊酸鈉的使用劑量無關，多發(fā)生于兒童，發(fā)生率為1/10 000～1/45 000[9]。肝損傷的發(fā)生和使用丙戊酸鈉有直接的時間依賴性，根據(jù)指南推薦的RUCAM因果關系評估法，該患兒出現(xiàn)肝損傷很可能(6～8分)與丙戊酸鈉有關。

2.2.2 托吡酯 托吡酯是一種安全性較高的新型抗癲癇藥物，大多數(shù)不良反應為輕中度。托吡酯主要經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)肝臟代謝，且代謝產(chǎn)物無活性，對肝腎功能影響極小，引起肝臟損傷十分罕見。但郭芒芒等[10]曾報道托吡酯引起肝功能損害，表現(xiàn)為ALT升高，其中有1例患兒出現(xiàn)肝昏迷的嚴重不良反應。有研究表明，對已發(fā)生肝臟損傷的患兒，使用托吡酯時肝臟清除能力有可能下降，從而再次誘發(fā)肝臟損傷，所以臨床使用托吡酯治療時應監(jiān)測肝功能，避免不可逆肝衰竭不良反應的發(fā)生。本例患兒治療過程中轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，為托吡酯使用的高危人群，加用托吡酯后，轉(zhuǎn)氨酶再次進行性升高，托吡酯引起肝臟損傷的可能性不能除外。另外，根據(jù)RUCAM因果關系評估法，對托吡酯與肝損傷的因果關系進行綜合評估，該患兒出現(xiàn)肝損傷極可能(>8分)與托吡酯有關?；純和Ｓ猛羞刘ズ?，轉(zhuǎn)氨酶水平明顯下降。

2.3 保肝藥物的選擇 DILI的治療原則首先是停用和防止再次使用導致肝損傷的相關藥物，盡快清除和排出體內(nèi)相關藥物，并盡可能避免使用藥理作用相同或相似的藥物；其次是對已存在肝損傷或者肝衰竭的患者進行對癥支持治療。對肝衰竭的重癥患者的治療包括：對癥支持治療、清除毒性藥物(人工肝治療)、防治并發(fā)癥及必要時進行肝移植。

目前沒有研究證實2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。一旦出現(xiàn)重癥的DILI，應盡早給予N-乙酰半胱氨酸保肝治療。Chalasani等[11]因在兒童非對乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭隨機對照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議N-乙酰半胱氨酸用于兒童非對乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是0～2歲的患兒?；純旱?次發(fā)生肝損傷時使用了還原型谷胱甘肽進行保肝治療。還原型谷胱甘肽是體內(nèi)主要的抗氧化劑，自然界廣泛存在的含有巰基(SH)的三肽，可以通過巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，促進易代謝的低毒化合物的形成，能有效降低ALT及AST，改善肝功能。對部分外源性毒性物質(zhì)具有減毒作用，起到解毒保肝的作用?？蓱糜诟黝惛螕p傷的恢復治療過程中，通過去除體內(nèi)自由基以達到改善肝細胞微環(huán)境的目的[12]。有研究表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑[13]，第2次血生化提示肝酶明顯升高時，藥師建議給予復方甘草酸苷保肝治療。甘草酸苷具有抗炎癥作用、免疫調(diào)節(jié)作用、對實驗性肝細胞損傷的抑制作用、抑制病毒增殖和對病毒的滅活作用[14]，還能降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。由于大量長期使用甘草酸苷可能誘發(fā)假性醛固酮癥狀，從而出現(xiàn)電解質(zhì)水平異常，所以藥師建議用藥期間監(jiān)測患兒電解質(zhì)水平?；純航?jīng)還原型谷胱甘肽聯(lián)合復方甘草酸苷保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)。

2.4 實際調(diào)整情況及效果 在患兒的治療過程中，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶有2次爆發(fā)式升高，停用可疑藥物及保肝治療后均有所好轉(zhuǎn)。第1次轉(zhuǎn)氨酶升高：患兒抗感染效果不佳，調(diào)整抗感染治療方案為伏立康唑、頭孢哌酮舒巴坦以及利奈唑胺治療后轉(zhuǎn)氨酶酶爆發(fā)式升高。由于患兒真菌感染依據(jù)不足，結(jié)合藥師會診意見停用伏立康唑；血常規(guī)提示感染好轉(zhuǎn)，停用利奈唑胺。結(jié)合?？茣\意見，停用抗癲癇藥丙戊酸鈉。停用所有可疑藥物后，同時給予還原型谷胱甘肽治療后轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。第2次轉(zhuǎn)氨酶升高：結(jié)合患兒病情，專科醫(yī)生調(diào)整抗癲癇治療方案，托吡酯聯(lián)合氯硝西泮治療后發(fā)生肝功能損傷，根據(jù)RUCAM因果關系評估法，該患兒第2次肝酶爆發(fā)式升高和使用托吡酯有很強的時間相關性，停用可疑藥物托吡酯，同時給予還原型谷胱甘肽聯(lián)合復方甘草酸苷保肝治療，患兒病情逐漸穩(wěn)定，轉(zhuǎn)氨酶下降，肝功能明顯好轉(zhuǎn)后出院。

3 小結(jié)

藥師深入臨床，從藥學角度發(fā)揮優(yōu)勢，結(jié)合RUCAM因果關系評估法，協(xié)助臨床對肝功能損傷患兒的用藥進行篩查，綜合評估肝功能損傷和藥物的相關性，盡早停用可疑藥物，有助于提高肝功能損傷的治愈率。另外，藥師需重視肝功能損傷的危害，做好宣教工作，減少DILI的發(fā)生。兒童較成人的代謝能力差，應盡量避免聯(lián)合使用具有肝毒性的藥物；對于重癥患兒，必須多種藥物聯(lián)合使用時，做好藥學監(jiān)護工作；對于不良反應為劑量依賴性的肝毒性藥物，積極監(jiān)測藥物血藥濃度；對于已有肝功能受損病史的患兒，選藥品種及用藥劑量更應謹慎；選擇保肝藥物時，需考慮肝功能損害的病因以及藥物之間的相互作用。醫(yī)護人員應高度重視DILI，用藥之前要仔細了解患兒有無藥物過敏史，在給患兒使用可疑肝損傷的藥物時應該定期監(jiān)測患兒肝功能，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。