李 艷，劉 歡，邊 原，李 剛*

0 引言

丹紅注射液是將中藥丹參和紅花按科學(xué)配方提取的復(fù)方制劑，與注射用水配伍而成[1]，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)等藥理作用。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí),丹紅注射液中的活性成分具有抗血栓[2]、保肝[3-4]等作用。隨著丹紅注射液在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)于其不良反應(yīng)的監(jiān)控尤為重要。本文通過(guò)對(duì)四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(Spontaneous reporting system，SRS)中2010年1月1日至2017年12月30日接收到的996份丹紅注射液不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)丹紅注射液在四川人群中不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 選取四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)SRS 2010年1月至2017年12月的丹紅注射液ADR報(bào)告，共996份。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 信息標(biāo)準(zhǔn)化 對(duì)丹紅注射液ADR報(bào)告類型、患者一般情況(年齡、性別、體重、民族、藥品食物過(guò)敏史、原患疾病、既往藥品不良反應(yīng)史)、用藥信息(藥品通用名、用藥劑量、用藥頻次、給藥途徑、用藥時(shí)間、用藥原因、合并用藥)、ADR情況(ADR名稱、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、具體表現(xiàn)、ADR處理及結(jié)局轉(zhuǎn)歸等條目)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》作為標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)。

1.2.2 ADR名稱標(biāo)準(zhǔn)化 依照WHO公布的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集(WHOART)[5-12]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行名稱分類統(tǒng)計(jì)。對(duì)于ADR名稱的規(guī)范化，具體到“不良反應(yīng)過(guò)程描述”中摘取信息。

1.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[13]探索發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)源對(duì)象的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，同時(shí)歸納總結(jié)數(shù)據(jù)的隱含規(guī)律，但不直接用于分類預(yù)測(cè)。其中，置信度、支持度、提升度(效益)是評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要指標(biāo)。

規(guī)則置信度(Confidence)是指包含項(xiàng)目X的事務(wù)中同時(shí)包含項(xiàng)目Y的概率，以測(cè)量關(guān)聯(lián)規(guī)則的準(zhǔn)確度，反映X出現(xiàn)的條件下Y出現(xiàn)的可能性。

規(guī)則支持度(Support)：表示了項(xiàng)目X和項(xiàng)目Y同時(shí)出現(xiàn)的概率，反映的是關(guān)聯(lián)規(guī)則的普遍性。

另外，支持度還有前項(xiàng)支持度(也稱為條件支持度)和后項(xiàng)支持度。

規(guī)則提升度(Lift)：也稱作效益，是指置信度與后項(xiàng)支持度的比，反映了項(xiàng)目X的出現(xiàn)對(duì)項(xiàng)目Y出現(xiàn)的影響程度。一般大于1才有意義。規(guī)則提升度越大越好。

部署能力=前項(xiàng)支持度-規(guī)則支持度，反映了樣本中滿足前項(xiàng)X但不滿足后項(xiàng)Y的情況。

理想的關(guān)聯(lián)規(guī)則應(yīng)該是具有較高的置信度和較高的支持度，如果支持度較高但置信度較低，則規(guī)則可信程度差，如果置信度較高但支持度較低，則規(guī)則應(yīng)用機(jī)會(huì)少，提示該規(guī)則沒(méi)有太大的應(yīng)用價(jià)值，故關(guān)聯(lián)規(guī)則分析前需給定一個(gè)最小置信度和最小支持度的標(biāo)準(zhǔn)，大于最小置信度和支持度閾值的規(guī)則為有效規(guī)則。本研究選取置信度50%及以上，支持度2%及以上進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

在996份丹紅注射液不良反應(yīng)報(bào)告中，剔除32份評(píng)估為“可能無(wú)關(guān)”、“待評(píng)價(jià)”以及“無(wú)法評(píng)價(jià)”的病例，共獲得964份有效報(bào)告。

2.1 一般情況分析

2.1.1 ADR逐年上報(bào)具體數(shù)量 從2011年起，丹紅注射液每年ADR報(bào)告數(shù)量呈上升趨勢(shì)。其中，2010年22份，2011年7份，2012年40份，2013年79份，2014年141份，2015年190份，2016年240份，2017年245份。

2.1.2 年齡、性別與民族分布 男461例，女503例。非漢族人群44例，漢族人群920例。年齡最小為8歲，最大為97歲。未成年者13例，60歲及以上老年患者超過(guò)一半。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生ADR患者年齡分布[14]

2.1.3 ADR累及器官-系統(tǒng) 發(fā)生ADR的患者中，超過(guò)50%的病例伴有皮膚及其附件損傷，其次為心血管系統(tǒng)一般損傷。見(jiàn)表2。

表2 ADR累及器官-系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)

2.1.4 發(fā)生ADR后的處理措施 見(jiàn)表3。一旦發(fā)生ADR，均應(yīng)立即停藥，其次為靜推地塞米松抗過(guò)敏處理。經(jīng)處理后，ADR轉(zhuǎn)歸良好，癥狀均緩解。

2.2 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.2.1 ADR具體表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析 嚴(yán)重ADR表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果：964份有效報(bào)告中共有53例嚴(yán)重ADR，對(duì)嚴(yán)重ADR報(bào)告中的具體表現(xiàn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，按照置信度百分比大小順序選擇前5項(xiàng)，以“皮膚及其附件損害+心血管系統(tǒng)一般損害+初次用藥時(shí)發(fā)生ADR”的組合支持度最高，提示在發(fā)生嚴(yán)重ADR的患者表現(xiàn)中，此類表現(xiàn)組合最常見(jiàn)，有較好的準(zhǔn)確度和普遍性，同時(shí)在發(fā)生嚴(yán)重ADR的患者中，同時(shí)有“皮膚及其附件損害”和“心血管系統(tǒng)一般損害”的患者全部為初次用藥時(shí)發(fā)生。見(jiàn)表4。

表3 發(fā)生ADR后的處理措施

一般ADR報(bào)告病例中的具體表現(xiàn)：964份有效報(bào)告中，共有911份一般ADR報(bào)告，按照置信度百分比大小排列并剔除掉增益無(wú)效的組合后前5項(xiàng)組合見(jiàn)表5。其中，最常見(jiàn)的“心血管系統(tǒng)一般損害+皮膚及其附件損害”組合的患者有77.273%的可能“初次用藥時(shí)發(fā)生ADR”。

2.2.2 患者基本情況與用藥后ADR發(fā)生時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)分析 517例ADR發(fā)生在該次住院首次輸注丹紅注射液時(shí)。此類報(bào)告中，關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，“年齡(20～39)+骨關(guān)節(jié)疾病+原患疾病數(shù)量=1+合并用藥個(gè)數(shù)=0”組合的患者中，85%為“初次用藥時(shí)即發(fā)生ADR”，具體見(jiàn)表6，而剩余447例ADR報(bào)告發(fā)生在輸注丹紅注射液超過(guò)1次之后，“皮膚疾病+漢族”的組合中80%在用藥超過(guò)1次時(shí)發(fā)生ADR。見(jiàn)表7。

表4 嚴(yán)重ADR表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表5 一般ADR表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表6 患者基本情況與初次用藥時(shí)發(fā)生ADR之間的關(guān)聯(lián)分析

2.2.3 ADR表現(xiàn)與患者基本情況之間的關(guān)聯(lián)分析 在最小支持度和置信度的條件下，有效的關(guān)聯(lián)規(guī)則僅對(duì)涉及“皮膚及其附件損害”、“全身性損傷”以及“心血管系統(tǒng)一般損害”的3種ADR表現(xiàn)進(jìn)行了探索，根據(jù)置信度大小順序各選取前5項(xiàng)規(guī)則。

其中“非漢族+性別男”的組合超過(guò)90%發(fā)生了皮膚及其附件損害，“年齡(20～39)+骨關(guān)節(jié)疾病”的組合，有85.714%的可能發(fā)生“皮膚及其附件損害”。將“全身性損傷”設(shè)為后項(xiàng)時(shí)，條件“腦部及血管疾病+原患疾病數(shù)量=2+年齡(60～79)+合并用藥個(gè)數(shù)=0”的組合導(dǎo)致“全身性損傷”發(fā)生的可能性可達(dá)58.333%。在“心血管系統(tǒng)一般損害”中，“呼吸系統(tǒng)疾病+原患疾病數(shù)量=2.0+性別男+漢族”有54.545%的可能發(fā)生該類不良反應(yīng)。見(jiàn)表8。

表7 患者基本情況與用藥超過(guò)1次時(shí)發(fā)生ADR之間的關(guān)聯(lián)分析

表8 ADR表現(xiàn)與患者基本情況之間的關(guān)聯(lián)分析

3 討論

丹紅注射液作為臨床常用的復(fù)方中成藥注射液，其人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)尚不明確，既往對(duì)于其不良反應(yīng)的研究方法多集中于頻數(shù)排列和構(gòu)成比。本研究使用SPSS Modeler軟件，對(duì)使用丹紅注射液發(fā)生ADR的報(bào)告進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，與既往文獻(xiàn)相比[15-17]，一些結(jié)論是相似的，如：丹紅注射液最常見(jiàn)ADR為皮膚系統(tǒng)及附件損害，男女性別無(wú)差異，ADR轉(zhuǎn)歸良好，在停藥或者給予對(duì)癥處理后均能好轉(zhuǎn)。除此之外，發(fā)現(xiàn)了很多新的有效且有意義的規(guī)則，如：年齡在20～39歲并患有骨關(guān)節(jié)疾病的患者極有可能在初次輸注丹紅注射液時(shí)發(fā)生ADR，并且多為皮膚及其附件的損害；患有皮膚病的男性患者有可能在輸注超過(guò)1次后才發(fā)生ADR，非漢族的男性患者輸注丹紅注射液后若發(fā)生ADR，伴隨皮膚及其附件損害的可能性較大。這些有效規(guī)則對(duì)于臨床治療中丹紅注射液給藥前的患者安全性評(píng)估提供了一定的證據(jù)支持。

在傳統(tǒng)的商業(yè)決策關(guān)聯(lián)分析中，要求有較高的置信度和較高的支持度，但是把關(guān)聯(lián)分析應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域時(shí)會(huì)稍有不同，如：規(guī)則“年齡(20～39歲)+皮膚及其附件損害”支持度百分比為6.33%，置信度百分比高達(dá)77.05%，說(shuō)明年齡(20～39)的ADR患者中77.05%發(fā)生了皮膚及其附件損害，盡管此項(xiàng)關(guān)聯(lián)條件支持度不高，但結(jié)合臨床實(shí)際，由于患者人口學(xué)特點(diǎn)中，年齡(20～39歲)的占比較少，導(dǎo)致條件支持度較低，所以該項(xiàng)規(guī)則可以較準(zhǔn)確地體現(xiàn)該類人群輸注丹紅注射液后發(fā)生ADR的特點(diǎn)。這也體現(xiàn)了挖掘出的有效關(guān)聯(lián)規(guī)則需要結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)一步分析，為臨床工作提供準(zhǔn)確的參考。

由于本次研究基于ADR報(bào)告，沒(méi)有詳細(xì)的合并用藥信息，無(wú)法得出相關(guān)的臨床規(guī)則。有報(bào)道，丹紅注射液發(fā)揮作用的7種主要藥效物質(zhì)除丹參素外，原兒茶醛、p-香豆酸、丹酚酸D、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸B 的人血漿蛋白結(jié)合率均>60%，屬中強(qiáng)型結(jié)合[18]。在臨床上聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)發(fā)生血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，特別是聯(lián)用治療窗較窄的藥物如地高辛等時(shí)，應(yīng)注意藥物毒性作用的發(fā)生。丹紅注射液的ADR報(bào)告中，有患者既往明確丹紅注射液輸注過(guò)敏史，但該次住院時(shí)仍有使用，最終導(dǎo)致再次出現(xiàn)ADR，給患者帶來(lái)了不必要的損傷，也造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，提示臨床安全用藥意識(shí)仍需加強(qiáng)。