陳敏燕，黃依璐，樊 劼，壽逸凱，朱驍拯，盧 哲，胡 宇，王歡歡

(杭州師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310036)

細(xì)顆粒物(PM2.5)是大氣中直徑小于或等于2.5 μm的由空氣中酸、有機(jī)化學(xué)物質(zhì)、金屬物質(zhì)、土壤、塵埃顆粒等固體和液體顆粒組成的復(fù)雜混合物，可在大氣中保持?jǐn)?shù)天或數(shù)周，并可在空中進(jìn)行遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)運(yùn)[1]。PM2.5可隨呼吸進(jìn)入肺泡并沉積，甚至滲透至血液而蔓及全身，引起機(jī)體相應(yīng)的病理生理改變[2]。研究表明[3]，長(zhǎng)期暴露于PM2.5環(huán)境會(huì)增加人群呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。最新的全球疾病負(fù)擔(dān)(global burden of disease，GBD)分析繼續(xù)將空氣污染確定為導(dǎo)致死亡和殘疾的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[4]。近年來，環(huán)境PM2.5對(duì)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的影響引發(fā)了全球的關(guān)注。

1 PM2.5污染與COPD相關(guān)流行病學(xué)研究

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，目前全世界大約有6億人患有COPD，預(yù)計(jì)至2020年COPD將位居全球第3大致死和第5致殘的疾病[5]。COPD是遺傳與環(huán)境因素相互作用引起的慢性疾病，與長(zhǎng)期或短時(shí)間暴露于有害顆?；蛴泻怏w有關(guān)[6]。環(huán)境空氣污染可能是引發(fā)或加劇COPD發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素[7]。

流行病學(xué)研究顯示了環(huán)境PM2.5暴露與 COPD疾病發(fā)展之間的關(guān)系。上海地區(qū)101例慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的調(diào)查研究顯示，PM2.5質(zhì)量濃度與AECOPD之間存在劑量—反應(yīng)關(guān)系，且呈季節(jié)性差異[8]。Wu等[9]反復(fù)測(cè)定北京23名穩(wěn)定的COPD患者呼吸氣道炎癥的生物標(biāo)志物，結(jié)果表明短期暴露于高污染空氣環(huán)境會(huì)增加COPD患者的呼吸道炎癥和呼吸道癥狀，包括喉嚨痛、咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困難。Guo等[10]的一項(xiàng)大規(guī)?？v向隊(duì)列研究結(jié)果表明，環(huán)境PM2.5暴露與成人肺功能下降有關(guān)，并且會(huì)加速COPD的發(fā)展。

流行病學(xué)研究顯示，暴露于大氣PM2.5污染可增加人群COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)。印度的一項(xiàng)研究表明[11]，暴露于環(huán)境PM2.5引發(fā)的特定疾病(僅限于COPD、中風(fēng)、缺血性心臟病和肺癌)造成的過早死亡中，COPD占54.5%。Pinault等[12]在加拿大的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中表明PM2.5濃度與COPD的死亡率呈正相關(guān)，即使暴露于相對(duì)較低濃度的環(huán)境PM2.5(平均值6.3 μg/m3)，也可觀察到COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。

2 環(huán)境PM2.5污染引起COPD的致病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，大氣顆粒物可隨呼吸經(jīng)呼吸道深入肺泡進(jìn)行積累和擴(kuò)散，干擾肺的氣體交換，出現(xiàn)通氣功能障礙，其中PM2.5以及直徑更小的顆?？纱┩阜闻荼?，破壞肺泡血—?dú)馄琳线M(jìn)入血液循環(huán)，引起肺部或全身系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫細(xì)胞失衡、表觀遺傳改變等，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)改變，氣道狹窄和破壞，肺實(shí)質(zhì)的損傷，最終引起氣流受限和粘膜纖毛功能障礙。

2.1 氣道炎癥反應(yīng) PM2.5引起的慢性炎癥反應(yīng)是其誘導(dǎo)COPD的一個(gè)重要機(jī)制，PM2.5可通過多種途徑引發(fā)機(jī)體氣道炎癥反應(yīng)，見圖1。環(huán)境PM2.5可靶向誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分化，促進(jìn)各種炎癥細(xì)胞因子釋放，聚集起來的細(xì)胞因子又可激活多種炎癥細(xì)胞，炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子反復(fù)相互作用，協(xié)同導(dǎo)致慢性炎癥和COPD呼吸道結(jié)構(gòu)變化，最終導(dǎo)致肺功能逐步惡化[15-16]。巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要的固有免疫細(xì)胞，在細(xì)顆粒物的刺激下可被迅速活化，并分化為不同功能亞群。經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞，又稱促炎細(xì)胞，具有強(qiáng)大的吞噬殺菌功能，主要分泌白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin- 8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎細(xì)胞因子；經(jīng)旁路激活的M2型巨噬細(xì)胞，又稱抑炎細(xì)胞，具有抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫平衡的功能[17]。M1和M2巨噬細(xì)胞的平衡對(duì)宿主穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而細(xì)顆粒物的刺激則會(huì)打破平衡。暴露于環(huán)境PM2.5增強(qiáng)氧自由基(reactive oxygen species，ROS)依賴的促炎細(xì)胞因子粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)，IL-6，IL-1β，TNF-α的表達(dá)，并進(jìn)一步增強(qiáng)脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)的M1極化，損害M2極化，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而對(duì)機(jī)體造成損傷。另外，短時(shí)間暴露于PM2.5可顯著損傷線粒體的功能[18]。

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)是機(jī)體中重要的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，在環(huán)境細(xì)顆粒物刺激下，可誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的激活，產(chǎn)生炎性損傷[16]。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5能激活COPD患者的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞以及促進(jìn)患者支氣管肺泡灌洗液中的細(xì)胞因子釋放。黏附于PM2.5上的微生物成分(LPS等)刺激上皮細(xì)胞膜后，可增加Toll樣受體4 (TLR4)的表達(dá)，激活NF-κB蛋白并通過LPS/MyD88信號(hào)通路釋放炎性細(xì)胞因子[19]。NF-κB對(duì)于氣道中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)具有重要的調(diào)節(jié)作用，可增加炎癥介質(zhì)如IL-1β，IL-6，GM-CSF和IL-8等的表達(dá)和釋放，促進(jìn)氣道慢性炎癥和COPD的發(fā)展[20]。這些炎性因子的釋放對(duì)巨噬細(xì)胞的極化也有影響。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[21]，暴露于PM2.5環(huán)境后，COPD大鼠肺組織中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和血管緊張素II(angiotensin II，AngII)以及NF-κB蛋白的表達(dá)較健康大鼠顯著增加。IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子和趨化因子MCP-1均參與COPD的炎癥反應(yīng)[22]。

圖1 PM2.5誘導(dǎo)COPD氣道炎癥反應(yīng)機(jī)制

2.2 氧化應(yīng)激 PM2.5具有自由基活性，PM2.5表面特有的化學(xué)特征及其所攜帶的金屬成分、有機(jī)成分等能夠刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生自由基，損傷呼吸道上皮細(xì)胞，造成細(xì)胞膜屏障功能障礙[23]。PM2.5進(jìn)入機(jī)體后通過釋放大量生物活性較強(qiáng)的ROS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并改變細(xì)胞通透性，導(dǎo)致多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展[24]。Liu等[25]研究證實(shí)PM2.5的有機(jī)成分可以激活和增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ROS的水平、細(xì)胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)和單核細(xì)胞的粘附作用，并通過肺上皮細(xì)胞IL-6/AKT/STAT3/NF-κB信號(hào)通路刺激炎癥細(xì)胞因子IL-6等的產(chǎn)生，對(duì)肺上皮細(xì)胞造成氧化損傷；證明ICAM-1和IL-6可作為COPD的生物標(biāo)志物。

在環(huán)境PM2.5誘導(dǎo)COPD氧化應(yīng)激過程中，涉及多種氧化及抗氧化信號(hào)通路。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-like 2-related factor，Nrf2)氧化應(yīng)激通路中，PM2.5誘導(dǎo)的ROS可作為信號(hào)分子，觸發(fā)Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核而改變抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄，繼而破壞體內(nèi)氧化與抗氧化之間的平衡，使過度活化的 ROS 攻擊細(xì)胞內(nèi)的生物大分子，最終導(dǎo)致COPD相關(guān)基因和蛋白質(zhì)水平的改變[15,26]。另有研究表明[27-28]，在PM2.5表面的有機(jī)物多環(huán)芳烴介導(dǎo)下，PM2.5可通過芳烴受體途徑誘導(dǎo)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，造成細(xì)胞損害。Yang等[29]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吸附在PM2.5表面的多環(huán)芳烴等有機(jī)化合物可激活多環(huán)芳烴受體(polycyclic aromatic hydrocarbons Recipient，AHR)，并通過消耗緊密連接蛋白(zonula occludens-1，ZO-1)和α-1抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，AAT)破壞肺部上皮屏障功能，增加DNA損傷和促炎細(xì)胞因子的釋放，增加COPD患病的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 PM2.5誘導(dǎo)COPD的氧化應(yīng)激機(jī)制

2.3 免疫失衡 COPD是一種異質(zhì)性的綜合征，與肺臟對(duì)有害顆粒和氣體的異常免疫反應(yīng)有關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)[31]，調(diào)節(jié)性T(Tregs)細(xì)胞是COPD發(fā)病過程中免疫反應(yīng)的抑制因子，可使免疫抑制功能明顯下降，失去對(duì)炎性細(xì)胞的抑制作用，引起輔助性T細(xì)胞(Th1)/輔助性T細(xì)胞(Th2)失衡或輔助性T細(xì)胞(Th17)過度表達(dá)，這種免疫反應(yīng)可導(dǎo)致COPD慢性炎癥的持續(xù)和擴(kuò)展，加速氣道重塑并導(dǎo)致肺功能降低。

環(huán)境PM2.5表面的揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds，VOCs)可穿過呼吸道上皮細(xì)胞進(jìn)入人體，抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能。Th2/Th17免疫失衡，細(xì)胞因子分泌紊亂，從而增加機(jī)體細(xì)胞突變、畸形、癌變的幾率[15,32]。Tregs由不同的亞群組成，可分為具有抑制作用的CD25++CD45RA+靜息狀態(tài)Tregs(resting Tregs，rTregs)細(xì)胞和CD25+++CD45RA-活動(dòng)狀態(tài)Tregs(activated Tregs，aTregs)細(xì)胞，以及不具有抑制作用、但能分泌細(xì)胞因子的CD25++CD45RA-(Fr III)細(xì)胞[33]。Hou等[34]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者外周血中rTregs和aTregs的比例低于健康者，而Fr III細(xì)胞的比例高于健康者并產(chǎn)生IL-17和γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)，提示抗炎亞群和促炎亞群之間的不平衡以及具有免疫抑制活性的Tregs亞群比例的下降可能在COPD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Gu等[35]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，COPD小鼠表現(xiàn)出Th1和Th17免疫失衡，而PM2.5加重了COPD小鼠的Th1/Th2和Th17/Treg免疫失衡。PM2.5通過激活Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化并參與COPD發(fā)病機(jī)制中的免疫失衡[36]。Yang等[37]的研究結(jié)果也表明，機(jī)體長(zhǎng)期暴露在PM2.5中能引起炎性反應(yīng)加劇或延長(zhǎng)，引起Th17 /Treg失衡以及相關(guān)細(xì)胞因子紊亂，降解呼吸道和肺部的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的作用增強(qiáng)，誘導(dǎo)細(xì)胞過度凋亡，造成COPD 患者氣道組織破壞和肺氣腫形成。

圖3 PM2.5誘導(dǎo)COPD免疫失衡機(jī)制

3 結(jié)語

大量流行病學(xué)研究表明，PM2.5的暴露與COPD 的發(fā)生呈一定的相關(guān)性，而相關(guān)的體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等方法的研究也取得了一定進(jìn)展。目前，環(huán)境PM2.5對(duì)COPD的致病機(jī)制研究主要包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫失衡等，其中炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是目前認(rèn)可的環(huán)境PM2.5致COPD的重要機(jī)制。進(jìn)一步深入開展環(huán)境PM2.5對(duì)COPD致病機(jī)理的研究可為 COPD 的臨床治療以及人群預(yù)防提供科學(xué)參考。