單嫣娜，沈起鈞，徐 雯，王 煒，項(xiàng)晶晶

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 1.放射科；2.超聲影像科；3.病理科，浙江 杭州 310006)

約57%無(wú)法觸及的浸潤(rùn)性乳腺癌MRI表現(xiàn)為非腫塊型強(qiáng)化(non-mass enhancement, NME)[1-2]，而乳腺導(dǎo)管內(nèi)惡性病變、纖維囊性腺病、炎癥等良性病變和正常乳腺實(shí)質(zhì)不對(duì)稱背景強(qiáng)化均可表現(xiàn)為NME[3]。目前美國(guó)放射學(xué)院(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NME良惡性的判斷有效性欠佳[4-5]。影像組學(xué)方法采用數(shù)據(jù)特征化算法將醫(yī)學(xué)灰度圖像轉(zhuǎn)化為可挖掘的特征空間數(shù)據(jù)，量化病灶形態(tài)學(xué)特征及內(nèi)部的異質(zhì)性[6-7]。本研究旨在通過對(duì)乳腺NME進(jìn)行影像組學(xué)分析，尋找評(píng)估NME風(fēng)險(xiǎn)的定量參數(shù)，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以期提高NME風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性及客觀性、指導(dǎo)臨床診療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院2017年1月—2018年12月乳腺增強(qiáng)MRI圖像，根據(jù)2013年美國(guó)放射學(xué)院第5版BI-RADS分類對(duì)乳腺M(fèi)RI的NME定義[8]共收集NME患者106例。排除MRI檢查后失訪患者，有同側(cè)乳房穿刺、手術(shù)史患者，同側(cè)乳房隆胸術(shù)后患者，最終納入乳腺NME患者62例。超聲引導(dǎo)下粗針穿刺或外科手術(shù)切除病理結(jié)果為惡性或不典型增生患者歸入高風(fēng)險(xiǎn)組，病理結(jié)果為良性或?qū)φ?年前乳腺增強(qiáng)MRI結(jié)果基本穩(wěn)定/退縮的患者歸入低風(fēng)險(xiǎn)組。超聲引導(dǎo)下粗針穿刺或外科手術(shù)均在完成乳腺M(fèi)RI檢查兩周內(nèi)進(jìn)行。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 MRI檢查 設(shè)備及研究序列掃描技術(shù)采用Siemens Verio 3.0T超導(dǎo)型全身磁共振掃描系統(tǒng)，8通道專用乳腺表面線圈?；颊吒┡P位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈內(nèi)。對(duì)比劑采用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA)，劑量0.1 mmol/kg，以2.0 mL/s速度注入肘前靜脈，再以相同流速注射生理鹽水15 mL。增強(qiáng)序列采用橫斷位T1WI三維小角度激發(fā)梯度回波序列(T1WI_FLAIR_3D)進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(TR/TE：4.51 ms/1.61 ms，翻轉(zhuǎn)角度：10°，層厚：1.0 mm，層間距：0 mm，F(xiàn)OV：340×340，矩陣：420×420，增強(qiáng)前掃描1次，開始注入對(duì)比劑25 s后連續(xù)掃描6次，每次掃描時(shí)間為58 s)。

1.3 圖像評(píng)估 在注入對(duì)比劑后的第2次掃描序列，從乳腺背景強(qiáng)化中對(duì)乳腺NME進(jìn)行識(shí)別，并勾勒感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。使用ITK-SNAP (Version 3.6)軟件，基于像素點(diǎn)沿NME主體內(nèi)緣手工逐層勾勒ROI，并融合保存成一個(gè)3D圖像，見圖1。勾勒者對(duì)臨床及病理結(jié)果采取盲法。隨機(jī)抽取30個(gè)病例，分別由一名有3年工作經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師和一名有15年工作經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師勾勒ROI，并進(jìn)行組間一致性分析。

A：從橫斷面基于像素沿NME病灶內(nèi)緣勾勒感興趣區(qū)；B：從矢狀面基于像素沿NME病灶內(nèi)緣勾勒感興趣區(qū)；C：從冠狀面基于像素沿NME病灶內(nèi)緣勾勒感興趣區(qū)；D：各層感興趣區(qū)融合后的NME三維立體圖像。圖1 乳腺M(fèi)RI非腫塊型強(qiáng)化感興趣區(qū)勾勒及三維融合圖像

1.4 影像組學(xué)特征提取和分析 每個(gè)病例的MRI增強(qiáng)圖像及對(duì)應(yīng)的ROI 3D圖像批量導(dǎo)入Artificial Intelligent Kit(AK)軟件(GE healthcare，美國(guó))，定量計(jì)算6類影像組學(xué)特征，包括直方圖參數(shù)(histogram parameters)、形態(tài)學(xué)參數(shù)(form factor parameters)、紋理特征參數(shù)(texture parameters)、灰度共生矩陣參數(shù)(gray level co-occurrence matrix parameters, GLCM)、游程矩陣參數(shù)(run-length matrix parameters, RLM)、灰度區(qū)域大小矩陣參數(shù)(grey level zone size matrix parameters, GLSZM)。①數(shù)據(jù)預(yù)處理：AK軟件提取的影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)中的異常值使用中位數(shù)替代。通過分層抽樣的方法將兩組病例分為訓(xùn)練集及驗(yàn)證集，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。②特征降維選擇：在訓(xùn)練集中通過單因素方差分析和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(ANOVA+MW)、相關(guān)性檢驗(yàn)(Spearman相關(guān)系數(shù)0.9)、Lasso算法對(duì)特征進(jìn)行降維選擇。③對(duì)降維選擇所得的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)進(jìn)行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)分析，評(píng)估各參數(shù)在訓(xùn)練集判斷非腫塊強(qiáng)化病灶性質(zhì)的診斷效能。④使用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立二分類多因素Logistic 回歸分析預(yù)測(cè)模型，通過混淆矩陣的方法對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證，采用ROC分析評(píng)價(jià)模型的診斷效能，并計(jì)算特異度和敏感度。

2 結(jié)果

2.2 一致性分析 像素灰度范圍(Range)、和均值(sumAverage)、集群突出(ClusterProminence_angle45_offset4)、灰度共生矩陣能量(GLCMEnergy_AllDirection_offset7)、灰度共生矩陣熵(GLCMEntropy_angle135_offset)、長(zhǎng)行程高灰度優(yōu)勢(shì)(LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7)、最大直徑(Maximum3DDiameter)、緊致性(Compactness)參數(shù)ICC均>0.75，見表1。

表1 MRI影像組學(xué)特征一致性分析

2.3 訓(xùn)練集影像組學(xué)特征比較 62例患者通過分層抽樣法分為訓(xùn)練集46例和驗(yàn)證集16例，其中訓(xùn)練集低風(fēng)險(xiǎn)組20例，高風(fēng)險(xiǎn)組26例。應(yīng)用AK軟件計(jì)算得到訓(xùn)練集396個(gè)影像組學(xué)參數(shù)，降維選擇后得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)8個(gè)，分別是：(1)直方圖參數(shù)：特征1-Range；(2)灰度共生矩陣參數(shù)：特征2-sumAverage、特征3-ClusterProminence_angle45_offset4、特征4-GLCMEnergy_AllDirection_offset7及特征5-GLCMEntropy_angle135_offset；(3)游程矩陣參數(shù)：特征6-LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7；(4)形態(tài)學(xué)參數(shù)：特征7-Maximum3DDiameter、特征8-Compactness；見表2。

表2 訓(xùn)練集NME影像組學(xué)特征比較

注：特征1：Range；特征2：sumAverage；特征3：ClusterProminence_angle45_offset4；特征4：GLCMEnergy_AllDirection_offset7；特征5：GLCMEntropy_angle135_offset；特征6：LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7；特征7：Maximum3DDiameter；特征8：Compactness；下同。

2.4 ROC曲線分析 ROC曲線分析評(píng)估8個(gè)影像組學(xué)特征參數(shù)預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)NME的效能，特征8-Compactness的ROC下面積最大(0.876)，特征6-LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7的敏感性最高(88.5%)，特征5-GLCMEntropy_angle135_offset的特異性最高(95.0%)，見表3。

表3 影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)NME的效能

2.5 高風(fēng)險(xiǎn)NME預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 基于降維選擇所得8個(gè)影像組學(xué)特征，經(jīng)二分類Logistic 回歸分析構(gòu)建高風(fēng)險(xiǎn)NME預(yù)測(cè)模型，回歸方程為L(zhǎng)ogit(P)= 0.984+0.248特征1+3.288特征2+1.237特征3-0.809特征4+0.156特征5-3.136特征6+3.994特征7-0.224特征8，對(duì)上述方程進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，χ2=37.298，P<0.001。該模型預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)NME的ROC下面積、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.942、88.7%、85.0%、83.3%。通過混淆矩陣對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證，得到ROC下面積、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.794、77.8%、85.7%、81.3%。

3 討論

本研究中的低風(fēng)險(xiǎn)組NME以乳腺腺病為主，病理特點(diǎn)是乳腺腺體呈病理性增加，但保持上皮和肌上皮成分正常排列結(jié)構(gòu)，其中硬化性腺病伴有間質(zhì)增生，使腺體擠壓變形；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤及纖維腺瘤等良性腫瘤細(xì)胞成分排列結(jié)構(gòu)相對(duì)單一，出血壞死少見。高風(fēng)險(xiǎn)組NME以導(dǎo)管原位癌及浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，腫瘤細(xì)胞排列方式多樣，壞死、鈣化常見，并伴有異常腫瘤血管增生[9-10]。病理學(xué)差異使低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組NME在MRI增強(qiáng)掃描的強(qiáng)化方式、強(qiáng)化程度存在差異。NME是乳腺增強(qiáng)MRI內(nèi)除灶點(diǎn)狀及腫塊型強(qiáng)化以外的異常強(qiáng)化，不具有空間占位效應(yīng)。既往文獻(xiàn)基于NME的分布及強(qiáng)化方式，對(duì)乳腺NME良惡性進(jìn)行定性或半定量分析，但結(jié)果存在一定差異[11-14]。Shao等[15]meta分析顯示，增強(qiáng)MRI診斷惡性NME的合并加權(quán)估計(jì)敏感度為50% (95%CI: 46%53%) 、特異度為 80% (95%CI: 77%83%)，部分良性與惡性NME病灶在分布、強(qiáng)化方式上存在重疊[16]。

本研究共提取8個(gè)影像組學(xué)特征用以評(píng)估NME的惡性風(fēng)險(xiǎn)。直方圖特征考察病灶部位灰度強(qiáng)度信息的整體分布情況。Range表示病灶內(nèi)像素灰度值的差距，Range值與病灶的異質(zhì)性呈正比?；叶裙采仃噮?shù)及游程矩陣參數(shù)具有方向性，反映圖像中不同灰度像素分布的相似性、對(duì)稱性以及各像素之間的空間位置關(guān)系。sumAverage是圖像區(qū)域內(nèi)像素點(diǎn)平均灰度值的度量，反映圖像整體色調(diào)的明暗。ClusterProminence值越大表示圖像灰度峰值越高、像素之間灰度差別越大，對(duì)稱性越差。GLCMEnergy描述圖像灰度強(qiáng)度變化的劇烈程度，GLCMEnergy值越大，變化越小。GLCMEntropy衡量圖像中像素灰度強(qiáng)度分布的復(fù)雜程度，GLCMEntropy值越大，圖像越復(fù)雜。游程矩陣參數(shù)LongRunHighGreyLevelEmphasis值越大，圖像灰度整體越偏高、紋理越光滑。病灶異質(zhì)性與ClusterProminence、GLCMEntropy的值呈正比，與sumAverage、GLCMEnergy、LongRunHighGreyLevelEmphasis的值呈反比。本研究結(jié)果顯示，以上特征參數(shù)值在低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組NME中的差異符合上述規(guī)律。形態(tài)學(xué)參數(shù)Maximum3DDiameter及Compactness提示低風(fēng)險(xiǎn)組NME病灶分布的形態(tài)更趨向于局灶、區(qū)域性，而高風(fēng)險(xiǎn)組NME病灶分布的范圍相對(duì)更廣，比如段樣、彌漫性分布，與Aydin[11]研究結(jié)果一致?；谏鲜鰠?shù)構(gòu)建評(píng)估NME高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，訓(xùn)練集準(zhǔn)確度為83.3%，經(jīng)驗(yàn)證集驗(yàn)證該模型準(zhǔn)確度為81.3%，提示該模型對(duì)NME的惡性風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究采用2名有工作經(jīng)驗(yàn)差距的影像診斷醫(yī)師獨(dú)立診斷，結(jié)果顯示，手工提取ROI的影像組學(xué)特征各參數(shù)ICC均>0.75，提示影像組學(xué)能夠量化圖像信息，識(shí)別肉眼無(wú)法識(shí)別的灰度空間差異，客觀評(píng)估NME的異質(zhì)性，減少觀察者的主觀性影響。目前臨床對(duì)乳腺NME惡性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估以及對(duì)病灶穿刺、定位的選擇主要依賴醫(yī)生的個(gè)人主觀經(jīng)驗(yàn)。部分NME由于普通超聲無(wú)法識(shí)別，需要進(jìn)行MRI引導(dǎo)下或MRI虛擬導(dǎo)航超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺定位。上述兩種方法價(jià)格昂貴、操作過程復(fù)雜，只有少數(shù)醫(yī)院擁有相應(yīng)設(shè)備和技術(shù)。本研究建立的高風(fēng)險(xiǎn)NME預(yù)測(cè)模型通過影像組學(xué)無(wú)創(chuàng)地對(duì)乳腺NME進(jìn)行三維立體分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，為臨床處理乳腺NME提供決策依據(jù)。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可以減少或避免不必要的穿刺，可進(jìn)行定期隨訪，一定程度上緩解患者的焦慮情緒；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者則應(yīng)積極明確病理性質(zhì)。

綜上所述，影像組學(xué)分析能定量客觀評(píng)估乳腺增強(qiáng)MRI圖像中NME內(nèi)部的異質(zhì)性，對(duì)NME惡性風(fēng)險(xiǎn)做出預(yù)測(cè)，為臨床處理乳腺NME提供決策依據(jù)。后續(xù)還需進(jìn)行多型號(hào)MRI掃描、大樣本量、多中心研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。