王仲臣，王廣征 ，譚亭昭

(山東省聊城市傳染病醫(yī)院，a.藥學部b.腫瘤科，山東 聊城 252000)

隨著公眾健康意識及影像學技術(shù)的不斷提高，乳腺癌早期診斷現(xiàn)狀已相對令人滿意，但仍有60%～70%患者確診時已存在血道或(和)淋巴轉(zhuǎn)移[1]，部分學者認為乳腺癌腫只是全身性疾病的局部表現(xiàn)，故即便采取根治性手術(shù)甚至擴大切除范圍，預(yù)后體內(nèi)廣泛分布的微小癌灶引起遠處轉(zhuǎn)移或復發(fā)仍舊難以避免，因而實施全身性、綜合性的干預(yù)舉措必要性極大。新輔助化療是當代臨床外科手術(shù)及放射治療前縮小病灶體積或分布的主要方法，可簡化手術(shù)、增強腫瘤對放射線的敏感性并提高療法的安全性與療效[2]。表柔比星與多西他賽均是目前臨床應(yīng)用廣泛的代表性乳腺癌新輔助化療藥物，可組成包括5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫聯(lián)合多西他賽(FEC-T)、多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺(TEC)等在內(nèi)有充足循證依據(jù)的化療方案[3]，但因其二者療效與安全性尚缺乏對比，尤其對癌組織內(nèi)促癌、抑癌等活性因子表達的影響仍不甚明確，實際應(yīng)用如何取舍還有待探索?；诖耍狙芯恐荚谕ㄟ^比較FEC-T、TEC方案應(yīng)用于乳腺癌新輔助化療的臨床效果，現(xiàn)將取得成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年12月期間于我院接受治療的150例乳腺癌患者為研究對象，納入標準：影像學及組織病理學檢查結(jié)果均符合乳腺癌相關(guān)診斷標準[4]；年齡≥18歲；美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期[5]；單側(cè)乳房受累；預(yù)測生存期≥6個化療周期。排除標準：就診前已接受化療、放療、內(nèi)分泌治療等任何內(nèi)科干預(yù)措施；對研究內(nèi)藥物有過敏反應(yīng)；治療時間<6個化療周期；伴有心、腦、肝、腎等關(guān)鍵臟器功能性疾??；中斷療程、療程內(nèi)死亡、臨床資料不完整或隨訪失聯(lián)者；妊娠期或哺乳期婦女；合并有其他部位惡性腫瘤或代謝性疾病。采用非隨機同期對照分組法，根據(jù)患者主觀意愿，將采用5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫聯(lián)合多西他賽(FEC-T)方案者納入觀察組(n=87)，采用多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺(TEC)方案者納入對照組(n=63)。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法 觀察組實施FEC-T方案進行治療，給予氟尿嘧啶注射液(生產(chǎn)企業(yè)：通化茂祥制藥有限公司，規(guī)格250 mg，國藥準字H22023469)500 mg/m2，稀釋于150～250 ml生理鹽水進行緩慢靜脈滴注+注射用表柔比星(生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格10 mg，國藥準字H19990280)75 mg/m2，稀釋于100 ml生理鹽水進行快速靜脈滴注+注射用環(huán)磷酰胺(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：200 mg，國藥準字H32020857)500 mg/m2，稀釋于30～50 ml生理鹽水進行緩慢靜脈推注，d1，21d為1個化療周期，治療3個周期后，序貫聯(lián)合多西他賽注射液(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：200 mg，國藥準字H20031244)75 mg/m2，以0.75 g/L為濃度下限進行生理鹽水稀釋后緩慢靜脈滴注，d1，單藥治療3個周期。對照組實施TEC方案進行治療，多西他賽注射液75 mg/m2+注射用表柔比星75 mg/m2+注射用環(huán)磷酰胺500 mg/m2，注射方法均同上，d1，21 d為1個化療周期，連續(xù)治療6個周期。兩組應(yīng)用多西他賽前預(yù)先服用抗組胺及調(diào)節(jié)免疫藥物，嚴密觀察用藥后毒副反應(yīng)發(fā)生情況并采取針對性措施進行處理。

1.2.2生化檢測 于治療前及治療6個周期后，對患者乳腺癌腫行超聲引導下的空心針穿刺活檢術(shù)，取材滿意后濾紙片擦干并以液氮冷凍后送檢，室溫下中性福爾馬林固定后常規(guī)石蠟包埋并制備切片，分別采用兔抗人生長抑制因子4(ING4)、鼠抗人缺氧誘導因子1α亞基(HIF-1α)作為一抗，經(jīng)由免疫組織化學試驗(IHC)，以半定量評估法綜合考慮染色強度及染色比例進行分析；常規(guī)采集患者空腹狀態(tài)肘靜脈血樣，充分凝血并離心后提取上層血清，分別采用糖類抗原153(CA153)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)對應(yīng)的試劑盒，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定其在血清中的濃度。

1.3 治療效果評價采用實體腫瘤療效評價標準(RECIST)[6]，對比治療前后磁共振成像(MRI)下病灶情況進行評估，完全治愈：病灶完全消失，病理性淋巴結(jié)短軸直徑<10 mm；部分緩解：病灶直徑縮小>30%；病情惡化：病灶直徑擴大>20%；疾病穩(wěn)定：病灶直徑變化在部分緩解與病情惡化所述標準之間；客觀緩解率=(完全治愈例數(shù)+部分緩解例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量評估根據(jù)生命質(zhì)量問卷-乳腺癌23項(QLQ-BR23)[7]，分別從體象(4項)、性功能(3項)、乳腺癥狀(4項)、肢體癥狀(4項)、系統(tǒng)治療反應(yīng)(8項)5個維度共23項條目進行評價，每項條目計0～4分，分數(shù)越高則說明生活質(zhì)量越差。

1.5 毒副反應(yīng)發(fā)生情況參照美國國立癌癥研究所(NCI)發(fā)布的不良事件通用術(shù)語標準(CTCAE)[8]，根據(jù)嚴重程度由輕到重分為1～4度，對中性粒細胞計數(shù)降低、貧血、血小板計數(shù)降低、支氣管痙攣、手足綜合征、脫發(fā)、白細胞計數(shù)降低、惡心/嘔吐、口腔黏膜炎在內(nèi)的毒副反應(yīng)進行觀察并分度；嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率=(3度例數(shù)+4度例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計學軟件SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分率(%)表示，組間實施χ2檢驗，計數(shù)資料比較采用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間同期實施獨立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時期實施配對t檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較治療6個周期后，兩組治療效果比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。見表2。

2.2 癌組織活性因子及血清腫瘤標志物水平表達比較治療6個周期后，兩組癌組織ING4表達陽性率均較治療前有顯著提升，而HIF-1α表達陽性率及血清CA153、TSGF水平則均較治療前有顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，但組間同期表達陽性率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。見表3。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

表3 兩組治療前后癌組織ING4、HIF-1α表達陽性率及血清CA153、TSGF水平比較

a與本組治療前比較，P< 0.05

2.3 兩組生活質(zhì)量比較治療6個周期后，兩組QLQ-BR23評分中體象、性功能、乳腺癥狀、肢體癥狀維度評分均較治療前有顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，但組間同期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，而觀察組系統(tǒng)治療反應(yīng)維度評分則明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組治療后QLQ-BR23評分結(jié)果比較 (分)

a與本組治療前比較，P< 0.05；b與同期對照組比較，P< 0.05

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較療程內(nèi)，觀察組中性粒細胞計數(shù)降低、貧血、血小板計數(shù)降低、支氣管痙攣、手足綜合征嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，見表5。

表5 兩組嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 (例)

*與對照組比較，P< 0.05

3 討論

表柔比星可通過阻礙腫瘤細胞合成DNA與RNA，干擾其細胞生理活性，并誘導生成自由基，引起胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用[9]，進而促進其凋亡。多西他賽是半合成修飾的生物堿類紫杉醇衍生物，可憑借高效促進微管蛋白聚合并形成抗解聚機制[10]，破壞紡錘體功能并妨礙腫瘤細胞有絲分裂進程，導致其無法順利增殖而走向凋亡。本研究中，兩組治療效果相當，且血清腫瘤標志物水平下降趨勢基本一致，這表明表柔比星與多西他賽無論以何種方案聯(lián)合應(yīng)用，均可對乳腺癌灶進展趨勢起到良好的控制作用，對術(shù)前降低腫瘤分期有利。CA153多位于乳腺腫瘤細胞膜表面，一旦發(fā)生惡變，其細胞表達蛋白酶與唾液酶活性增強[11]，膜表面結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而導致CA153脫落進入循環(huán)系統(tǒng)，其水平降低可提示乳腺癌細胞減少或細胞間黏附性增強，癌腫擴大與轉(zhuǎn)移風險降低。有學者提出，TSGF作為乳腺癌細胞釋放的常見多肽類物質(zhì)，可特異性上調(diào)病灶局部區(qū)域細胞外毛細血管增生速度[12]。

ING4廣泛表達于各類組織細胞核內(nèi)，其生物功能涵蓋上調(diào)p53基因表達活性、重建細胞間接觸抑制機制、減緩血管增生、弱化細胞增殖、下調(diào)細胞運動轉(zhuǎn)移能力及誘導細胞凋亡等[13]，均與惡性腫瘤生物學行為關(guān)系緊密。據(jù)相關(guān)文獻報道，HIF-1α可通過激活包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促紅細胞生成素(EPO)及糖酵解酶在內(nèi)多種缺氧反應(yīng)有關(guān)蛋白的基因[14]，在缺氧環(huán)境中確保腫瘤細胞能量代謝、血管新生及耐藥等不良適應(yīng)性機制的高效運轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后癌組織ING4表達陽性率均明顯升高，而HIF-1α表達陽性率均有明顯下降，提示FEC-T及TEC方案均能通過擾亂癌細胞基因表達程序，實現(xiàn)癌灶縮小的同時降低其惡性程度，但組間差異并不顯著，可見靶向性均欠佳，有待納入基因靶向治療實施進一步探索。部分專家在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，微管蛋白是HIF-1α mRNA翻譯所需骨架結(jié)構(gòu)的重要組成[15]，一旦攝入小劑量紫杉醇使微管蛋白發(fā)生異常聚合，可導致該mRNA無實現(xiàn)法轉(zhuǎn)運而脫離多聚核糖體，進而HIF-1α表達受到抑制，認為可同理解釋本研究中多西他賽的藥理機制。

多西他賽細胞毒性相對廣泛，因此通常作為其所在方案毒副反應(yīng)的主要來源，加之因常溫下水溶性欠佳，常用的注射液劑型多采用聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween-80)助溶[16]，可增加超敏反應(yīng)發(fā)生風險。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組中性粒細胞計數(shù)降低、貧血、血小板計數(shù)降低、支氣管痙攣、手足綜合征嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，而前者在QLQ-BR23評估中表現(xiàn)出系統(tǒng)治療反應(yīng)對生活造成負面影響遠低于對照組，這說明FEC-T方案將療程涉設(shè)計為兩個階段并令多西他賽單藥序貫于第2階段，能有效減少所有藥物應(yīng)用劑量，并避免因同時用藥產(chǎn)生相互促進的毒性疊加效應(yīng)，患者更易于耐受，可一定程度改善其治療體驗，以積極的心態(tài)面對疾病并堅持完成治療，有助于促進預(yù)后生活質(zhì)量提升。李劍等[17]認為，目前針對乳腺癌治療的聯(lián)合藥物方案研究已較多，均已證實對患者預(yù)后存活率改善有積極意義，根據(jù)我國女性身心素質(zhì)特征合理權(quán)衡方案中各藥物用法用量，為持續(xù)優(yōu)化患者生存質(zhì)量創(chuàng)造條件。

綜上所述，F(xiàn)EC-T與TEC方案應(yīng)用于乳腺癌新輔助化療治療效果相當，且對癌組織表達ING4、HIF-1α及血清腫瘤標志物水平影響程度差異較小，但前者由于療程內(nèi)部分嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，更有利于改善患者生活質(zhì)量。