張晨 萬海霞 孫月飛

全球糖尿病患病人數(shù)逐年增加,預計2020年全球糖尿病患者將超過3億,隨著我國老齡化不斷加劇,老年2型糖尿病患者逐漸增多[1].2型糖尿病患者體內(nèi)高糖和高脂毒性會加重患者胰島素抵抗,并且抑制胰島β細胞分泌胰島素,導致胰島素分泌不足[2].利拉魯肽是糖尿病治療的新型藥物,是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑,能夠良好控制血糖、減輕患者體重、改善胰島功能的作用[3-5].但關于利拉魯肽對骨密度的影響,目前暫未見相關報道.本研究觀察利拉魯肽治療對老年2型糖尿病患者的胰島功能、糖脂代謝及骨密度的影響,現(xiàn)報道如下.

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年6月于本院診治的60例老年2型糖尿病患者.其中男30例,女30例;年齡60~78歲,平均(66.2±4.6)歲.隨機分為利拉魯肽組和二甲雙胍組,每組各30例,兩組患者治療前一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性.納入標準:(1)符合《中國2型糖尿病指南》的診斷標準[6],年齡>60歲,并且空腹血糖(FPG)>11.1mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)>9%;(2)病情平穩(wěn),無急性、慢性感染;(3)之前未應用降糖藥物;(4)自愿參加此項研究,依從性良好.本研究經(jīng)本院倫理委員會批準,患者簽署知情同意書.排除標準:(1)合并嚴重的肝臟、心腦血管、造血系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病或腫瘤患者;(2)合并其他對糖代謝有影響的疾病如垂體生長激素瘤、皮質(zhì)醇增多癥等患者;(3)近期服用過對血糖有影響的藥物者;(4)出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥或合并急、慢性感染者.退出標準:如研究期間患者出現(xiàn)急性或慢性感染、心腦血管事件、其他嚴重的并發(fā)癥或不良反應則隨時退出本項研究.

1.2 方法 兩組患者按照糖尿病飲食處方進食,結合運動療法,運動20min/次,3次/d.利拉魯肽組采用利拉魯肽(諾和力,丹麥諾和諾德)治療,初始劑量為0.6mg皮下注射1次/d,后逐漸調(diào)整劑量為1.2mg 皮下注射1次/d.二甲雙胍組采用二甲雙胍(格華止,中美上海施貴寶制藥)3~4次/d,口服0.25~0.5g/次.兩組患者根據(jù)測定血糖值(美國強生血糖儀)進行調(diào)整藥物劑量,血糖達標標準為空腹血糖(FBG)<7mmol/L,餐后2h血糖(2h PG)<10mmol/L.治療時間為4周.

1.3 觀察指標 分別于治療前、治療后第2周抽取患者外周靜脈血,測定如下指標:(1)糖脂代謝指標:由本院檢驗科生化分析儀檢測治療前后患者的FBG,2h PG,糖化血紅蛋白(HbA1c),總膽固醇(TC),甘油三酯(TG),高、低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C、LDL-C)水平.(2)治療前后體重指數(shù)(BMI)的變化.(3)胰島功能相關指標:測定空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FC-P),穩(wěn)態(tài)模型該評估胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20XFINS/(FBG-3.5),胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINSXFBG/22.5.(4)骨密度指標:使用雙能X線骨密度儀(DXA,美國GE公司)測定第l腰椎至第4腰椎骨密度(BMD).采用放免法測血清骨鈣素(BGP).

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件.計量資料以(±s)表示,組間比較采用t檢驗,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 兩組患者治療前后糖代謝指標和BMI的比較 見表1.

2.2 兩組患者治療前后脂代謝水平的比較 見表2.

2.3 兩組患者治療前后胰島功能的比較 見表3.

2.4 兩組患者治療前后骨密度的比較 見表4.

表1 兩組患者治療前后糖代謝指標和BMI的比較(±s)

表1 兩組患者治療前后糖代謝指標和BMI的比較(±s)

注:與治療前比較,*P<0.05

組別 FBG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) BMI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利拉魯肽組 11.32±3.72 5.69±0.96* 18.37±5.82 7.64±1.36* 10.32±1.39 7.01±1.09* 24.9±3.9 21.5±2.3*二甲雙胍組 11.02±4.38 5.82 ±0.79* 17.91±5.09 8.08±1.48* 10.41±1.12 7.17±1.07* 25.1±3.8 22.3±1.9*t值 0.332 0.752 0.947 1.259 1.571 0.945 0.120 3.071 P值 0.741 0.455 0.348 0.213 0.122 0.349 0.904 0.002

表2 兩組患者治療前后脂代謝水平的比較(±s)

表2 兩組患者治療前后脂代謝水平的比較(±s)

注:與治療前比較,*P<0.05

組別 TG(mmol/L) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利拉魯肽組 2.78±0.96 1.67±0.84* 5.86±1.35 4.01±0.92* 1.21±0.71 1.92±0.92* 3.72±0.92 2.17±0.77*二甲雙胍組 2.68±0.92 1.80±0.82* 5.81±1.42 4.78±1.02* 1.23±0.68 1.68±0.93* 3.70±0.81 2.75±0.79*t值 0.692 2.367 0.877 2.943 1.271 2.479 0.996 3.104 P值 0.492 0.021 0.384 0.005 0.209 0.016 0.323 0.002

表3 兩組患者治療前后胰島功能的比較(±s)

表3 兩組患者治療前后胰島功能的比較(±s)

注:與治療前比較,*P<0.05

組別 FINS(IU/L) FC-P(μg/L) HOMA-β HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利拉魯肽組 12.87±4.32 23.32±1.74* 0.83±0.25 1.88±0.39* 28.71±10.81 88.32±10.34* 5.62±0.88 3.31±0.93*二甲雙胍組 12.96±4.54 18.85±2.11* 0.84±0.27 1.58±0.34* 28.56±10.54 78.19±11.86* 5.60±0.72 4.22±0.96*t值 0.771 2.814 0.912 3.12 0.975 3.219 0.884 2.941 P值 0.444 0.007 0.365 0.003 0.334 0.002 0.380 0.004

表4 兩組患者治療前后骨密度的比較(±s)

表4 兩組患者治療前后骨密度的比較(±s)

注:與治療前比較,*P<0.05

組別 BMD(g/cm2) BGP(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后利拉魯肽組 1.63±0.14 2.78±1.07* 5.82±0.92 16.72±1.82*二甲雙胍組 1.64±0.13 1.66±0.42 5.98±0.92 6.17±1.17 t值 0.776 0.337 0.337 10.247 P值 0.439 0.737 0.737 <0.001

2.5 不良反應 本研究中,利拉魯肽組出現(xiàn)3例低血糖反應,二甲雙胍組出現(xiàn)2例低血糖反應,均為血糖<3.9mmol/L,自行進食緩解.利拉魯肽組出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應7例,二甲雙胍組出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應5例,未見其他不良事件發(fā)生.兩組患者低血糖反應和胃腸道反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).

3 討論

機體內(nèi)GLP-1主要由空腸、回腸和結腸的L細胞所合成,進餐后食物刺激腸道分泌GLP-1,GLP-1能夠迅速刺激胰島β細胞合成和分泌胰島素,同時抑制胰高血糖素和胃酸分泌、延緩胃腸蠕動及胃排空,增強外周組織對胰島素敏感性,通過下丘腦抑制攝食中樞減少進食,具有多方面的調(diào)節(jié)血糖作用[7-10].糖尿病患者胰島素分泌不足,且GLP-1受體下調(diào),GLP-1作用受抑.利拉魯肽是目前糖尿病新型GLP-1受體激動劑,上調(diào)GLP-1受體,促進GLP-1作用,促進胰島素分泌,降低體重,有效控制糖尿病患者血糖[7].

本研究表明,老年2型糖尿病經(jīng)過利那魯肽治療2周后,患者FBG、2h-PG、HbA1c控制良好,血糖控制利拉魯肽組與二甲雙胍無明顯差異,說明利拉魯肽降糖效果與二甲雙胍相當.兩組患者胰島素治療后TC、TG、LDL-C、FINS、FC-P、BMI和HOMA-IR明顯下降,HDL-C和HOMA-β明顯升高,且利拉魯肽組對這些指標的改善幅度較二甲雙胍更為顯著,提示對于老年2型糖尿病患者,利拉魯肽在血脂代謝、胰島功能的改善作用明顯優(yōu)于二甲雙胍,這可能跟利拉魯肽能夠減輕體重、增強胰島素敏感性、同時促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌等作用機理有關,與其他研究結果一致.本研究顯示,利拉魯肽能夠顯著改善老年2型糖尿病患者骨密度水平,而二甲雙胍并無此作用.有研究顯示,利拉魯肽可以促進去卵巢大鼠骨合成,防止骨丟失[8].也有臨床研究顯示,利拉魯肽對體重下降的肥胖婦女能夠促進骨形成,減少骨流失,原因可能是利拉魯肽可能通過調(diào)節(jié)腸道鈣磷代謝進而改善骨密度[9].目前此方面報道較少,可以進一步深入研究明確其可能機制.

本研究觀察利拉魯肽不良反應主要以胃腸道反應為主,以惡心嘔吐癥狀出現(xiàn),但隨著治療時間延長大部分患者不良反應會逐漸減弱.出現(xiàn)惡心嘔吐考慮與利拉魯肽能夠抑制胃排空和胃腸蠕動有關.利拉魯肽治療過程中也會出現(xiàn)低血糖,使用利拉魯肽應注意監(jiān)測血糖并注意調(diào)整劑量.

綜上所述,對于老年2型糖尿病患者,使用利拉魯肽能夠有效控制血糖,調(diào)節(jié)血脂代謝,減輕胰島素抵抗,改善胰島功能,改善骨密度,值得臨床推廣應用.