樓永軍，左麗麗

(1.浙江省食品藥品檢驗研究院，杭州 310052；2.浙江工業(yè)大學(xué)綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310014)

富馬酸酮替芬為抗組胺藥，臨床用于治療變應(yīng)性鼻炎、過敏性支氣管哮喘[1-4]。富馬酸酮替芬分散片的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[5]采用溶出度第三法測定，其溶出量采用紫外分光光度法測定?？紤]到溶出度第三法并非國際普遍認(rèn)可的溶出度測定方法，為更好控制產(chǎn)品質(zhì)量，筆者對溶出度測定方法進(jìn)行了改進(jìn)，建立了采用溶出度第二法(即槳法)測定溶出度、高效液相色譜法測定其溶出量的方法。

1 儀器與試藥

1.1儀器 D-800LS智能藥物溶出儀(天津天大天發(fā)公司)，LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津公司)，SPD-M20A二極管陣列檢測器(日本島津公司)，R200D電子天平(德國Sartorius公司，感量：0.01 mg)。

1.2試藥 富馬酸酮替芬對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：100230)，富馬酸酮替芬分散片(山東綠因藥業(yè)有限公司，批號：120501，206130601，206130602)，所用試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1溶出度測定方法 取本品，采用槳法測定，以水500 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，經(jīng)30 min時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取富馬酸酮替芬對照品約13.7 mg，置100 mL量瓶，加甲醇適量使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 mL，置100 mL量瓶，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.035%三乙胺溶液-0.035%三乙胺的甲醇溶液(30：70)為流動相，檢測波長297 nm。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算每片溶出量。

2.2專屬性實驗 取相當(dāng)于1片量空白輔料(約90 mg)，加水500 mL使溶解，取續(xù)濾液作為空白輔料溶液，另取富馬酸適量，按處方量配制，作為富馬酸定位溶液。分別取上述溶液及溶出介質(zhì)，依法測定。結(jié)果顯示輔料、富馬酸、溶出介質(zhì)不干擾主成分的檢測。

2.3濾膜吸附性實驗 取本品1片，加水500 mL使溶解后，用濾膜濾過，分別棄去初濾液約2，3，4，5，7，10 mL后，取續(xù)濾液分別測定其峰面積，結(jié)果顯示峰面積RSD為0.6%。

2.4線性關(guān)系考察 精密稱取富馬酸酮替芬對照品約13 mg，置100 mL量瓶，加甲醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取適量，用水配制成每毫升分別約含0.2，0.5，1.0，2.0和5.0 μg系列溶液，依法測定，以峰面積(A)對濃度(C)作標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程為A=47.99C-0.2352，r=0.999 9。結(jié)果表明濃度在0.2～5.0 μg· mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.5精密度實驗 取對照品溶液，連續(xù)測定6次。結(jié)果峰面積RSD為0.2%。

2.6回收率實驗 精密稱取富馬酸酮替芬對照品約13 mg，置100 mL量瓶，加甲醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取10，8，6 mL各3份，分別置500 mL量瓶，加入處方量輔料，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，取續(xù)濾液依法測定，結(jié)果平均回收率99.7%，RSD為2.6%，見表1。

表1 富馬酸酮替芬回收率實驗結(jié)果

2.7溶液穩(wěn)定性實驗 取本品1片，加水500 mL使溶解，濾膜濾過，取續(xù)濾液，分別于0，1，2，4，8，12 h測定峰面積，RSD為0.3%。結(jié)果表明，測試溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.8溶出條件選擇 取樣品(批號：206130602)，通過改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)種類、體積、轉(zhuǎn)速等溶出條件測定溶出曲線，進(jìn)行比對研究。具體條件如下：①溶出介質(zhì)為水，體積500 mL，轉(zhuǎn)速50 r·min-1；②溶出介質(zhì)為水，體積500 mL，轉(zhuǎn)速75 r·min-1；③溶出介質(zhì)為水，體積900 mL，轉(zhuǎn)速50 r·min-1；④溶出介質(zhì)0.1 mol·L-1鹽酸，體積500 mL，轉(zhuǎn)速50 r·min-1。結(jié)果見圖1。

圖1 不同條件下的溶出曲線

Fig.1Dissolutionprofilesofdifferentmethods

2.9樣品溶出曲線的測定 取樣品，照“2.1”項方法測定，分別在5，10，15，20，30，45，60 min，取續(xù)濾液依法測定，計算每片在各時間點(diǎn)的累計溶出量，繪制溶出曲線(圖2)。

圖2 樣品溶出曲線圖

2.10樣品溶出度測定 依法測定3批樣品，結(jié)果見表2。

表2 樣品測定結(jié)果

Tab.2Determinationresultsofsamples%

批號1234561205019495981009983206130601978487103103932061306029910010010610496

3 討論

3.1溶出條件選擇 實驗結(jié)果表明，在條件②～④下，溶出較快，在5 min時平均累計溶出量達(dá)90%；在條件①下，溶出較平緩，在30 min時平均累計溶出量達(dá)90%。條件①具有較好的溶出區(qū)分能力，故選擇該條件為溶出條件。

3.2定量方法選擇 取修訂后溶出度測定的供試品溶液在297 nm波長處測定吸光度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均<0.1，故原國家標(biāo)準(zhǔn)中采用的紫外分光光度法已不適用于修訂后方法的溶出量測定。因此采用高效液相色譜法進(jìn)行測定，經(jīng)方法學(xué)驗證，本法準(zhǔn)確，簡便。

3.3測定結(jié)果分析 3批樣品的溶出曲線測定結(jié)果顯示批內(nèi)各時間點(diǎn)RSD均<20%，批間各時間點(diǎn)的RSD均<10%；3批各6片樣品在30 min時溶出量均超過標(biāo)示量80%。表明在本研究確定的條件下樣品溶出行為較為穩(wěn)定，批內(nèi)批間溶出均一性良好。