陳婭，占美，蔣學(xué)華，徐珽

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是指手術(shù)結(jié)束后24 h內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐或需要使用止吐救治藥物[1]，是手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，也是圍術(shù)期困擾醫(yī)患雙方的嚴(yán)重不良反應(yīng)，明顯影響患者就醫(yī)滿意度[2]。一般患者術(shù)后嘔吐發(fā)生率約30%，惡心發(fā)生率約50%，而在高?；颊咧?，PONV發(fā)生率可達(dá)80%[3]。常用于預(yù)防和治療PONV的藥物有5-HT3受體拮抗藥、NK-1受體拮抗藥、皮質(zhì)激素類藥物、抗組胺藥和抗膽堿能藥等，其中5-HT3受體拮抗藥如昂丹司瓊、托烷司瓊等是目前臨床應(yīng)用最多的預(yù)防止吐用藥[4]，但可引起頭痛、腹瀉和便秘等不良反應(yīng)，且在現(xiàn)有干預(yù)方案和防治措施下，PONV發(fā)生率仍不容樂觀。

多巴胺D2拮抗藥氟哌利多對PONV有良好預(yù)防作用，曾在國際共識指南中被推薦為“預(yù)防PONV的首選藥”[5-6]，但該藥可引起QTc間期延長[7]，且美國食品藥品管理局(FDA)警告其對痛風(fēng)有不良影響[4]，使其臨床應(yīng)用受到限制，約在2001年被多個國家停用或退市。有研究者致力于開發(fā)其他安全性更好的D2受體拮抗藥同類藥物用于預(yù)防PONV。氨磺必利是一種非典型第二代抗精神病藥物，系多巴胺D2/D3拮抗藥，于1986年首次在法國上市，在許多國家被用于治療以陽性癥狀和(或)陰性癥狀為主的急性或慢性精神分裂癥，但未在美國上市[8]。在對氨磺必利藥理作用的繼續(xù)研究過程中，發(fā)現(xiàn)其具有較好的止吐作用，不管是用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐[1]，還是預(yù)防順鉑化療后的惡心嘔吐[9]，都顯示出了積極的療效，且具有較好的安全性，低劑量(5 mg)時無臨床相關(guān)的QTc間期延長[10]。目前已有部分隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)對其預(yù)防PONV的效果進(jìn)行了進(jìn)一步研究確證。筆者在本文對已發(fā)表的氨磺必利預(yù)防PONV的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價，以評估其在預(yù)防PONV臨床應(yīng)用方面的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT。文種限中、英文。

1.1.2研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①門診或住院手術(shù)患者；②年齡≥18歲，無性別限制；③PONV風(fēng)險因素Apfel簡易評分量表[11-14]評估具有PONV風(fēng)險；④無重度肝、腎損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行泌乳素依賴性腫瘤(如泌乳素瘤、乳腺癌)或嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)；②行胸腔內(nèi)、移植或中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)；③術(shù)前接受定期止吐治療或術(shù)前1周使用過止吐藥物；④酗酒或藥物濫用。

1.1.3干預(yù)措施 試驗組：術(shù)前(麻醉誘導(dǎo)期間)靜脈給予氨磺必利單藥或聯(lián)合其他常規(guī)止吐藥預(yù)防PONV；對照組：術(shù)前(麻醉誘導(dǎo)期間)靜脈給予安慰劑單藥或聯(lián)合其他常規(guī)止吐藥預(yù)防PONV。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①PONV發(fā)生率；②術(shù)后24 h嘔吐發(fā)生率；③術(shù)后24 h有意義惡心發(fā)生率；④術(shù)后24 h止吐藥物救治使用率(術(shù)后24 h內(nèi)需要給予止吐救治藥物的例數(shù)比例)；⑤術(shù)后7 d不良事件發(fā)生率(術(shù)后7 d內(nèi)至少發(fā)生1次不良事件的人數(shù)比例，24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐除外)；⑥術(shù)后7 d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。其中，①～④為有效性指標(biāo)，⑤～⑥為安全性指標(biāo)。(#受試者自己進(jìn)行惡心程度量表評分，0分為不惡心，10分為最惡心。4分或以上為有意義惡心程度)

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②研究對象為接受化學(xué)治療(化療)或其他非手術(shù)因素預(yù)防用氨磺必利；③治療性使用氨磺必利；④無法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；⑤對重復(fù)發(fā)表的研究，選擇報告最全面數(shù)據(jù)的研究。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanfangData和CBM 數(shù)據(jù)庫，搜集氨磺必利預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的RCT，檢索時限均為建庫至2018年8月。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括氨磺必利、阿米舒必利、惡心、嘔吐、反胃等；英文檢索詞包括amisulpride、solian、postoperative、emesis、vomit*、nausea、PONV、randomized controlled trial、RCT、random*。另外手工檢索其他相關(guān)雜志、會議論文等資料。以 PubMed 為例，其具體策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

Fig.1Strategyofliteraturescreening

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者協(xié)助判斷。提取資料包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、作者姓名、發(fā)表年份、國家；②研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、PONV風(fēng)險等級；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；④偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注結(jié)局指標(biāo)的主要數(shù)據(jù)。

1.4納入研究的偏倚風(fēng)險評價 納入研究的偏倚風(fēng)險采用 Cochrane 手冊 5.1.0 版推薦的針對 RCT 的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行評價，①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱藏；③對受試者和研究者是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否有選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。由2位評價員獨立進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，討論解決。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3版統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，因結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，故采用相對危險度(relative risk，RR)及 95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)指標(biāo)。采用Chi2檢驗分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性(檢驗水準(zhǔn)設(shè)為 α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。用漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。Meta 分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn) 82篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入 4 個RCT研究[1,15-17]，包括受試者2548例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

表1中*1 Ami=Amisulpride，氨磺必利；*2 常規(guī)止吐藥，昂丹司瓊或地塞米松；*3 Apfel PONV風(fēng)險等級[11-13]，不超過1個風(fēng)險因素為低度風(fēng)險，2個風(fēng)險因素為中度風(fēng)險，3或4個風(fēng)險因素為高度風(fēng)險。風(fēng)險因素：①女性；②PONV、嘔吐或暈動癥既往史；③非習(xí)慣性吸煙者；④術(shù)后預(yù)期使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛。2012年新的研究[14]中Apfel PONV風(fēng)險評估增加了年齡<50歲的因素，并被2014年版美國麻醉學(xué)會《術(shù)后惡心嘔吐管理指南》[3]推薦；*4結(jié)局指標(biāo)，①PONV發(fā)生率；②術(shù)后24 h嘔吐發(fā)生率；③術(shù)后24 h有意義惡心發(fā)生率；④術(shù)后24 h止吐藥物救治使用率(術(shù)后24 h內(nèi)需要給予止吐救治藥物的人數(shù)比例)；⑤術(shù)后7 d不良事件發(fā)生率(術(shù)后7 d內(nèi)至少發(fā)生1次不良事件的人數(shù)比例，24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐除外)；⑥術(shù)后7 d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

Fig.2Processandresultsofliteraturescreening

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1有效性

2.4.1.1PONV發(fā)生率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利預(yù)防組PONV發(fā)生率較安慰藥組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.83，95%CI(0.78，0.89)，P<0.000 01](圖3)。

2.4.1.2術(shù)后24 h嘔吐發(fā)生率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利預(yù)防組術(shù)后24 h嘔吐發(fā)生率較安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.78，95%CI(0.68，0.90)，P=0.000 9](圖4)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

2.4.1.3術(shù)后24 h有意義惡心發(fā)生率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利預(yù)防組術(shù)后24 h有意義惡心發(fā)生率較安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.81，95%CI(0.75，0.88)，P<0.000 01](圖5)。

圖3 氨磺必利預(yù)防組與安慰藥組PONV值比較

圖4 氨磺必利預(yù)防組與安慰藥組術(shù)后24 h嘔吐發(fā)生率比較

Fig.4Comparisonofemesisincidence24hafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

圖5 氨磺必利預(yù)防組與安慰藥組術(shù)后24 h有意義惡心發(fā)生率比較

Fig.5Comparisonofsignificantnauseaincidence24hafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

2.4.1.4術(shù)后24 h止吐救治藥物使用率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利預(yù)防組術(shù)后24 h止吐救治藥物使用率較安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.81，95%CI(0.76，0.88)，P<0.000 01](圖6)。

2.4.2安全性

2.4.2.1術(shù)后7 d不良事件發(fā)生率比較 共納入3個研究[1，15，17]。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利預(yù)防組術(shù)后7 d不良事件發(fā)生率較與安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.84，95%CI(0.77，0.92)，P=0.000 1](圖7)。

2.4.2.2術(shù)后7 d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 共納入3個研究[1，15，17]。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，氨磺必利預(yù)防組術(shù)后7 d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.91，95%CI(0.56，1.50)，P=0.72](圖8)。

圖6 氨磺必利預(yù)防組與安慰藥組術(shù)后24 h止吐救治藥物使用率比較

Fig.6Comparisonofusagerateofantiemeticdrug24hafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

圖7 氨磺必利預(yù)防組與安慰藥組術(shù)后7 d不良事件發(fā)生率比較

Fig.7Comparisonoftheincidenceofadverseevent7dafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

圖8 氨磺必利預(yù)防組與安慰藥組術(shù)后7 d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較

Fig.8Comparisonoftheincidenceofseriousadverseevent7dafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

2.5敏感性分析及發(fā)表偏倚 逐項剔除單個研究后，再對余下研究進(jìn)行Meta分析以評價結(jié)果穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，剔除任意一個研究前后合并效應(yīng)值比較接近，說明本研究結(jié)果較穩(wěn)定。因本研究納入的研究數(shù)較少(4個)，漏斗圖的檢驗效能低，未繪制漏斗圖。

3 討論

PONV可導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、誤吸等，且持續(xù)PONV還可致腹壓升高，使傷口愈合延遲甚至破裂感染，延長住院時間，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)[18]。有效的預(yù)防措施和用藥是減少PONV發(fā)生的必要手段。臨床前試驗發(fā)現(xiàn)D2/D3受體拮抗藥氨磺必利對D2-激動藥阿波莫啡、順鉑和嗎啡等引起的惡心嘔吐具有明顯的抑制作用，且安全性較好[1]。有醫(yī)藥公司分別于2011年、2016年在國內(nèi)申請了兩項氨磺必利作為止吐藥的相關(guān)專利[19-20]，該專利提出氨磺必利可用于治療手術(shù)、放化療引起的惡心嘔吐。目前氨磺必利的臨床應(yīng)用仍集中于精神病治療方面，尚無惡心、嘔吐、反胃等適應(yīng)證。但無疑氨磺必利具有防治惡心嘔吐的藥理作用潛力，需要更多更廣泛的高質(zhì)量的臨床試驗進(jìn)一步明確和驗證。

為初步評價氨磺必利用于預(yù)防PONV的有效性和安全性，本研究全面檢索了國內(nèi)外發(fā)表的RCT。Meta分析結(jié)果顯示，在納入評價分析的4項預(yù)防有效性結(jié)局指標(biāo)中，相比較安慰藥，氨磺必利可降低PONV發(fā)生率，在單獨降低嘔吐發(fā)生率、有意義惡心發(fā)生率和止吐救治藥物使用率方面亦與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性評價中，本研究納入兩項結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后7 d不良事件發(fā)生率和術(shù)后7 d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，前一項指標(biāo)提示氨磺必利的安全性更優(yōu)，后一項指標(biāo)提示氨磺必利和安慰藥安全性相當(dāng)，即相比于安慰藥，氨磺必利用于預(yù)防PONV不會引起更多安全問題。TAUBEL等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在日本人和高加索人群中，氨磺必利可影響受試者QTc間隔，且呈濃度依賴性，而一般用于防治PONV濃度的藥物劑量較低，不會影響QTc間隔，但不排除超劑量時的影響。本Meta分析納入的4項研究中，有3項研究[1，16-17]對受試者心功能進(jìn)行了考察并描述干預(yù)組和對照組QTc間歇延長差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明氨磺必利在預(yù)防用藥的小劑量范圍內(nèi)(1～20 mg)不會引起和已被撤市的同類藥物氟哌利多類似的安全問題。

本系統(tǒng)評價仍存在一定局限性：①納入研究數(shù)較少，效能相對不足，解讀結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎；②納入的研究中有一項研究[17]實施的干預(yù)措施非氨磺必利單獨用藥，而是聯(lián)合常規(guī)止吐用藥，可能存在偏倚；③納入的研究中有兩項[1，15]研究采用了不同干預(yù)劑量的氨磺必利，而鑒于本研究僅針對氨磺必利是否能夠有效預(yù)防PONV，未考察劑量影響，故對數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并分析，又因納入研究的數(shù)量少，未能進(jìn)行不同劑量亞組分析。

綜上所述，氨磺必利用于預(yù)防PONV的有效性和安全性較好，有潛力作為預(yù)防PONV用藥，為臨床工作者和研究者提供了預(yù)防PONV的新方向。本文定量合成分析和評價了氨磺必利在術(shù)后惡心嘔吐方面的應(yīng)用前景，為氨磺必利新的臨床藥理作用開發(fā)和更深一步研究提供了一定的循證依據(jù)。但受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。