劉代華，關(guān)玉珍，周詠紅

(廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院1.藥劑科；2.腎內(nèi)科，柳州 545006)

血液透析患者血壓升高與多種因素有關(guān)，部分患者使用≥3種降壓藥血壓仍不達(dá)標(biāo)，增加藥物劑量對(duì)該類患者降壓效果有限，且再選擇的降壓藥有限，這為臨床治療帶來困難。非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥因臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，選擇率較低。《非二氫吡啶類鈣拮抗劑在心血管疾病中應(yīng)用的專家建議》[1]推薦二氫吡啶類鈣離子拮抗藥與非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥聯(lián)合使用治療頑固性高血壓，但二者聯(lián)用對(duì)難治性高血壓療效與安全性，以及對(duì)透析患者的療效與安全性，筆者未見詳實(shí)臨床研究資料。2015年1月—2017年5月，筆者對(duì)血液透析合并難治性高血壓患者給予地爾硫聯(lián)合硝苯地平，觀察其療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇在我院行規(guī)律血液透析、前期已經(jīng)接受硝苯地平緩/控釋制劑、α1受體拮抗藥(特拉唑嗪)和血管緊張素受體轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素受體拮抗藥(angiotensin receptor converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor antagonist，ACEI/ARB，福辛普利或厄貝沙坦或纈沙坦)治療，部分同時(shí)使用β受體阻斷藥(美托洛爾或比索洛爾)，血壓>160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)超過1個(gè)月的患者，篩查血壓、心電圖等，符合入組條件者，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意，患者簽署知情同意書，開始入組治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所用藥物過敏者；病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者；Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯未安裝心室起搏器患者；心源性休克患者；嚴(yán)重充血性心力衰竭、嚴(yán)重心肌病患者；室性心動(dòng)過速(寬QRS波>0.12 s)；使用鈣通道阻滯藥可能出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)惡化和心室顫動(dòng)患者；不愿意參加該試驗(yàn)或不能耐受藥物不良反應(yīng)者。

1.2治療方法 入組患者開始加用地爾硫片(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10880015，規(guī)格：30 mg)，起始劑量30 mg，3或4次·d-1，根據(jù)患者血壓每2 d增加一次劑量，逐漸加至滿意療效，最高劑量360 mg·d-1，1個(gè)月內(nèi)其他治療藥物及透析方案不變。如有效，繼續(xù)給予含硝苯地平+地爾硫治療方案半年，治療前1個(gè)月內(nèi)其他治療藥物及血液透析方案不變(出現(xiàn)需緊急處理情況可臨時(shí)調(diào)整)，一個(gè)月后如血壓過高或過低，則調(diào)整其他治療藥物或透析方案。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《口服抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)中國(guó)專家共識(shí)》[1]，血壓達(dá)到正常(<140/90 mmHg)或收縮壓降低>20 mmHg和(或)舒張壓降低>10 mmHg為治療有效。

1.4觀察指標(biāo) 分別于開始加藥后2，4周監(jiān)測(cè)患者心率、血壓，評(píng)估硝苯地平聯(lián)合地爾硫短期降壓效果；6個(gè)月內(nèi)根據(jù)患者血壓及心率調(diào)整含硝苯地平+地爾硫方案給藥劑量、其他藥物及透析方案等，隨訪患者聯(lián)合用藥后療效與不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，采用方差分析或秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1對(duì)血壓與心率的影響 見表1。患者聯(lián)用地爾硫前收縮壓和舒張壓分別為(186.3±17.8)，(95.0±12.9)mmHg；治療2周后分別為(159.0±14.6)，(82.2±11.4)mmHg；治療4周后分別為(150.6±12.4)，(77.7±10.7)mmHg。與加用地爾硫前比較，聯(lián)用地爾硫后2和4周平均收縮壓和舒張壓均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。不同年齡組加藥前后收縮壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加藥2周后30～50歲、透析5～10年及每周透析3次患者舒張壓下降幅度較同年齡組患者小。心率整體改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但51～86歲、透析0～1年患者用藥4周后較加用地爾硫前心率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2血壓控制有效率 根據(jù)文獻(xiàn)[1]有關(guān)降壓治療有效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者加用地爾硫后2周后，達(dá)標(biāo)總?cè)藬?shù)50例，治療有效率76.92%，4周達(dá)標(biāo)總?cè)藬?shù)60例，有效率92.31%。見表2。

2.3不良反應(yīng) 隨訪期間，代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂患者1例。經(jīng)分析，該反應(yīng)與地爾硫聯(lián)合硝苯地平無(wú)關(guān)；心動(dòng)過緩1例，可能與地爾硫聯(lián)合美托洛爾有關(guān)，該患者為87歲女性，規(guī)律血液透析1年，血透導(dǎo)管功能不良8 d入院?；颊呷朐呵?個(gè)月開始服用地爾硫30 mg，tid，聯(lián)合硝苯地平緩釋片30 mg，qd，血壓一般為140/85 mmHg。本次入院因代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂(高鉀、低鈣、高鎂、高磷)，考慮與透析不充分有關(guān)。患者為63歲男性，規(guī)律血液透析4.6年，因咳嗽、咯痰7 d，氣促半天入院，患者患有高血壓、糖尿病，于5個(gè)月前開始予以地爾硫30 mg，tid；聯(lián)合硝苯地平緩釋片20 mg，bid，以及美托洛爾和特拉唑嗪，血壓一般在150/85 mmHg，心率70次·min-1。本次入院后出現(xiàn)心率30次·min-1，心電圖示ST-T改變，停用美托洛爾和地爾硫2周，并對(duì)癥處理，患者心率逐漸恢復(fù)至74次·min-1。

3 討論

血液透析患者因?yàn)榧?xì)胞外液容量增多、腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)興奮性增高及促紅細(xì)胞生成素等藥物的使用等，導(dǎo)致血壓升高，部分患者即使經(jīng)過充分的血液透析，聯(lián)用多種降壓藥，血壓仍>160/90 mmHg。血壓控制不佳會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損害，從而促進(jìn)臨床血管事件發(fā)生，積極有效地使血壓達(dá)標(biāo)是慢性腎病患者一體化治療中非常重要的環(huán)節(jié)。硝苯地平和地爾硫分別屬于鈣離子拮抗劑中的二氫吡啶和非二氫吡啶類，二氫吡啶類鈣拮抗劑有較高的血管選擇性，對(duì)心臟作用較弱；非二氫吡啶類則屬于非血管選擇性，擴(kuò)張外周血管作用較弱，對(duì)心臟作用較明顯。二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，2015年《非二氫吡啶類鈣拮抗劑在心血管疾病中應(yīng)用的專家建議》[2]和《難治性高血壓診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》[3]對(duì)頑固性高血壓患者推薦非二氫吡啶類與長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗藥合用。但二者合用的臨床療效及安全性臨床數(shù)據(jù)較少。本研究觀察血液透析患者聯(lián)用兩藥后的療效及安全性。

表1 不同分組加用地爾硫后前后血壓與心率比較

分組例數(shù)收縮壓/mmHg加藥前加藥后2周加藥后4周舒張壓/mmHg加藥前加藥后2周加藥后4周心率/(次·min-1)加藥前加藥后2周加藥后4周年齡 30～50歲25180.3±20.5154.5±15.9?1144.3±13.3?1101.2±10.487.5±9.5?281.6±10.2?182.9±13.582.3±10.481.9±9.0 >50～65歲20182.8±17.1155.4±13.8?1149.4±10.0?194.2±11.279.5±10.6?177.3±8.0?179.0±12.078.4±11.470.1±17.7?2 >65～86歲20187.2±21.9161.0±15.5?1154.4±12.8?187.6±12.978.2±11.9?275.0±12.1?183.7±17.278.0±11.375.0±10.5?2性別 男40181.5±19.5157.6±15.5?1148.3±10.7?196.2±11.982.0±11.2?277.5±10.0?181.6±13.779.6±11.674.6±14.5 女25186.4±20.8156.0±15.1?1150.8±15.7?191.8±13.882.0±11.9?279.0±11.7?282.9±15.879.8±10.478.6±10.9透析時(shí)長(zhǎng) 0～1年24193.6±16.5158.9±13.3?1152.6±11.7?196.5±13.679.7±13.3?175.8±10.7?182.5±13.979.4±13.071.4±16.4?2 >1～4年26180.8±19.0156.3±16.6?1149.4±13.5?194.5±13.382.8±9.5?280.0±11.6?180.8±15.080.3±11.779.6±12.8 >4～10年15180.7±11.7161.3±12.7?1147.3±11.8?195.1±10.786.9±10.6?278.7±9.2?179.1±9.978.0±6.875.6±8.2透析頻次 每周2次5207.2±17.8159.0±14.2?1160.4±14.0?192.4±14.468.6±3.1?171.4±6.5?176.4±11.673.4±7.773.0±4.5 每周3次60184.4±16.7159.1±14.8?1149.7±12.0?195.3±12.983.4±11.1?278.3±10.9?281.8±13.480.0±11.575.6±14.6合計(jì)65186.3±17.8159.1±14.6?1150.6±12.4?195.0±12.982.2±11.4?177.7±10.7?181.3±13.379.4±11.375.4±14.1

與本組加藥前比較，F(xiàn)=5.162～87.837，*1P<0.05；F=2.671～35.212，*2P<0.01。

Compared with the same group before diltiazem treatment，F(xiàn)=5.162-87.837，*1P<0.05；F=2.671-35.212，*2P<0.01.

表2 不同分組加用地爾硫后血壓控制效果

Tab.2Effectiverateofbloodpressurecontrolofdifferentgroupsaftercombineddiltiazemtreatment例

分組例數(shù)加藥后2周血壓<140/80 mmHg收縮壓下降>20 mmHg舒張壓下降>10 mmHg加藥后4周血壓<140/80 mmHg收縮壓下降>20 mmHg舒張壓下降>10 mmHg年齡 30～50歲252161782020 >50～65歲202111411616 >65～86歲20214811813性別 男404232953335 女252181052114透析時(shí)長(zhǎng) 0～1年243161442220 >1～4年263171852119 >4～10年1508711110透析頻次 每周2次5054055 每周3次6063635104944合計(jì)6564139105449

本研究觀察的65例血液透析患者中，經(jīng)前期降壓(硝苯地平+ACEI/ARB+α1受體拮抗劑±β受體阻斷劑)治療，血壓仍控制不佳，加用地爾硫后分別于2周和4周監(jiān)測(cè)血壓，患者收縮壓和舒張壓均較加藥前有明顯下降，收縮壓較舒張壓下降幅度大。2周時(shí)收縮壓和舒張壓分別下降27.2和12.8 mmHg，4周時(shí)分別下降35.7和17.3 mmHg。按照文獻(xiàn)[1]有關(guān)降壓治療有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療2周總有效率為76.92%，4周為92.31%。部分患者可減少硝苯地平的用量。二氫吡啶類與非二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用可通過多種途徑發(fā)揮協(xié)同、累加效應(yīng)。鈣離子拮抗劑基本經(jīng)肝氧化代謝，地爾硫通過抑制CYP3A4，抑制其代謝藥物的活性，從而升高硝苯地平體內(nèi)藥物濃度[4-5]；地爾硫還可通過增加二氫吡啶類鈣拮抗劑受體親和力，增加硝苯地平的藥效[6]。一些臨床試驗(yàn)也證實(shí)了聯(lián)用不同亞類鈣拮抗劑在治療高血壓和心絞痛方面均有協(xié)同、累加效應(yīng)[7-9]，本研究結(jié)果也證實(shí)二者聯(lián)用能降低收縮壓和舒張壓。

本研究還對(duì)患者按年齡、性別、透析時(shí)長(zhǎng)和透析頻次進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不同組別加藥前后收縮壓下降無(wú)明顯差異，但加藥后2周30～50歲、透析5～10年及每周3次透析的患者舒張壓下降幅度較同組患者小。舒張壓和心率、血管外周阻力大、血管彈性變差等原因有關(guān)，30～50歲組和每周3次透析的患者透析時(shí)長(zhǎng)均較長(zhǎng)，可能與用藥2周后舒張壓下降幅度低有關(guān)；與透析5～10年患者用藥2周舒張壓下降幅度較小的結(jié)合吻合。

心率整體改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但51～86歲、透析0～1年患者用藥4周后心率下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他無(wú)明顯變化。該研究中只有部分患者同時(shí)使用β受體阻斷劑，故無(wú)法單純分析地爾硫或地爾硫與β受體阻斷劑聯(lián)用對(duì)心率的影響。研究結(jié)果顯示50歲以上患者使用硝苯地平聯(lián)合地爾硫后4周心率較加用地爾硫前有減慢，但與透析時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)，可能與地爾硫負(fù)性肌力有關(guān)，也可能與該年齡段患者合用β受體阻斷藥人數(shù)較多有關(guān)。但研究的患者中有87%使用β受體阻斷劑，各組使用β受體阻斷藥患者無(wú)明顯偏向分布。非二氫吡啶類鈣拮抗藥和β受體阻斷藥對(duì)房室傳導(dǎo)和竇房結(jié)功能有相加的抑制作用[10]，文獻(xiàn)[7]報(bào)道二者聯(lián)用可出現(xiàn)心動(dòng)過緩，主要發(fā)生于患者合并充血性心力衰竭、II或III度房室傳導(dǎo)阻滯的患者，本研究中也出現(xiàn)1例。該患者入院時(shí)查心電圖示ST-T改變，用藥前心電圖未見異常，用藥期間心率一般在70次·min-1。入院后經(jīng)對(duì)癥處理，停用地爾硫和美托洛爾，心率逐漸恢復(fù)?？紤]與地爾硫和美托洛爾聯(lián)用及患者心臟缺血有關(guān)。