陳 亮，韓秀迪，朱曉莉，邢西遷

(1. 北京大學第四臨床醫(yī)學院 北京積水潭醫(yī)院感染疾病科，北京 100096； 2. 山東省青島市立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，山東 青島 266011； 3. 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院中毒與職業(yè)病醫(yī)學科，北京 100043； 4. 昆明醫(yī)學院附屬延安醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，云南 昆明 650051)

哮喘(asthma)是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，在全世界約影響3.4億人[1]。據(jù)報道，哮喘在歐洲的發(fā)病率2%～>10%不等[2-4]。在發(fā)展中國家，伴隨城市化進程而來的空氣污染、運動減少和壓力增加等，哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢。相比于其他慢性氣道疾病(如慢性阻塞性肺疾病)，哮喘的病死率并不高[5-6]。但是由于哮喘可累及各年齡段的人群，特別是45歲以下的青壯年，導致勞動力下降甚至喪失，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[7-8]。社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是常見的感染性疾病，在歐洲年發(fā)病率約為1.6/1 000～9/1 000[9-10]。近年來，CAP的病死率仍很高，是全球導致死亡的第四位原因，在感染性疾病中則是引起死亡的首要原因[11-12]。由于氣道慢性炎癥的存在，抗感染藥物和糖皮質激素的反復使用等，合并哮喘的CAP(AS-CAP)患者可能具有不同的臨床特征和結局。另外，哮喘患者發(fā)生CAP后，病原學有何不同，抗感染藥物如何選擇以及吸入糖皮質激素是否仍然可以繼續(xù)使用等，一系列問題均困擾著臨床醫(yī)生，但此方面的研究少有報道，為探究上述問題，筆者對此展開了多中心、回顧性研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為多中心、回顧性研究。研究單位包括北京積水潭醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、青島市立醫(yī)院和昆明延安醫(yī)院。檢索上述四所醫(yī)院2013年1月1日—2015年12月31日出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照入選標準篩選出影像學確診的社區(qū)獲得性肺炎病例。收集患者年齡、性別、基礎疾病、入院24 h內(nèi)PSI/CURB-65評分、血常規(guī)和生化檢查(若有多次檢查，取最差值)、影像學資料、病原學診斷、治療情況和臨床結局。入選標準[13]：(1)新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；(2)發(fā)熱或低體溫；(3)肺實變體征和(或)聞及濕性啰音；(4)外周血白細胞>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；(5)胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上1～4項中任何1項加第5項。排除標準：(1)入院48 h后發(fā)生的肺炎；(2)非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；(3)年齡<14周歲；(4)免疫抑制患者；(5)合并慢性阻塞性肺疾病或慢性支氣管炎的患者。

1.2 病原學診斷標準[14](1)合格痰或氣管吸引物，半定量培養(yǎng)≥++，定量培養(yǎng)≥105CFU/mL(合格痰：鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野，多核白細胞>25個/低倍視野，或二者比例<1∶2.5)。(2)肺泡灌洗液:半定量培養(yǎng)+～++或定量培養(yǎng)≥104CFU/mL；保護性支氣管鏡刷檢標本,半定量培養(yǎng)+～++或定量培養(yǎng)≥103CFU/mL；(3)血、胸腔積液或無菌肺組織等培養(yǎng)陽性(凝固酶陰性葡萄球菌除外)；(4)尿肺炎鏈球菌和軍團菌尿抗原陽性可作為肺炎鏈球菌肺炎和軍團菌肺炎診斷依據(jù)；(5)血清呼吸道病毒IgG滴度呈四倍以上增高或(鼻)咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用RT-PCR方法檢測病毒核酸陽性者診斷為相應病毒性肺炎；(6)血清肺炎支原體或肺炎衣原體IgM陽性或IgG滴度呈四倍以上增高，或(鼻)咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用RT-PCR方法檢測肺炎支原體/肺炎衣原體核酸陽性者診斷為支原體/衣原體肺炎。

1.3 相關定義[15](1)哮喘：定義為隨時間和強度變化的呼吸道癥狀，如喘息或咳嗽，曾經(jīng)肺功能檢查證實存在可逆性呼氣氣流受限；(2)慢性阻塞性肺疾?。憾x為有慢性咳嗽/咳痰或伴呼吸困難的病史，使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%；(3)心血管?。喊ü谛牟?、心肌病、充血性心衰；(4)腦血管?。喊ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；(5)糖尿?。喊?型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損此兩類糖尿病前期狀態(tài)；(6)慢性腎?。喊ㄌ悄虿∧I病、高血壓腎損傷、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、腎病綜合征、遺傳性腎病等；(7)慢性肝?。喊圆《拘愿窝?、酒精性肝炎、遺傳性肝病、肝硬化等；(8)長期吸煙史：定義為在過去一年吸煙超過10支/天；(9)酗酒史：定義為2周內(nèi)一次喝≥5瓶啤酒(500 mL/瓶)或半斤以上白酒；或飲酒超過5年，平均每天喝≥2.5瓶啤酒(500 mL/瓶)或2兩以上白酒；(10)吸入因素：包括嗆咳、溺水、鼻飼、假性球麻痹、癡呆、昏迷、中毒、帕金森病、胃食管反流；(11)吸入糖皮質激素使用史：定義為發(fā)病前30 d曾連續(xù)使用吸入糖皮質激素，劑量不限；(12)免疫抑制狀態(tài)：包括人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性，先天性免疫缺陷(如先天性巨球蛋白血癥、先天性IgA缺乏等)，免疫抑制治療[16]；(13)免疫抑制劑治療：包括放射治療、細胞毒藥物治療、抗排斥治療和使用系統(tǒng)性糖皮質激素[16]；(14)膿毒休克：定義為盡管給予積極地液體復蘇，仍然需要使用血管活性藥物超過4 h；(15)呼吸衰竭：定義為平靜呼吸室內(nèi)空氣時，PO2<60 mmHg或伴PCO2≥50 mmHg；(16)心功能衰竭：定義為心臟擴大，射血分數(shù)<40%；(17)急性腎衰：定義為尿量<20 mL/h或80 mL/4 h；(18)肝損傷：定義為血清轉氨酶超過正常上限5倍或膽紅素超過正常上限2倍。

2 結果

2.1 一般情況 共3 901例CAP患者納入分析，男性占53.2%(2 075/3 901)，年齡中位數(shù)為66.0歲(IQR：53.0～78.0歲)。其中AS-CAP占5.9%(231例)。

2.2 兩組患者人口學特征及病情嚴重程度比較 相比于非AS-CAP組，AS-CAP組患者年齡較輕，多為女性，吸入因素、1年內(nèi)CAP病史和吸入糖皮質激素使用史比例高，差異均有統(tǒng)計學意義；基礎病、病情嚴重性程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1AS-CAP和非AS-CAP患者人口學特征及病情嚴重程度比較[例(%)]

Table1Comparison in demographic characteristics and disease severity between AS-CAP and non-AS-CAP patients(No. of cases [%])

變量AS-CAP(n=231)非AS-CAP(n=3 670)χ2/tP男性95(41.1)1 980(54.0)14.3570.000年齡(歲,IQR)63.0(56.0～72.0)66.0(53.0～78.0)-2.1540.032 ≥65歲106(45.9)1 925(52.5)3.7530.057基礎病 心血管病43(18.6)815(22.2)1.6350.220 糖尿病23(10.0)357(9.7)0.0130.909 腦血管疾病10(4.3)201(5.5)0.5600.454 慢性肝病2(0.9)38(1.0)0.0001.000 慢性腎病4(1.7)129(3.5)2.0990.147 惡性實體腫瘤4(1.7)78(2.1)0.0280.866近90 d急診住院≥2 d17(7.4)267(7.3)0.0020.962近30 d接受靜脈抗菌藥物、化學治療或者傷口護理33(14.3)406(11.1)2.2600.133接受血液透析治療0(0.0)26(0.7)0.7510.386居住養(yǎng)老院或長期護理機構0(0.0)14(0.4)0.1390.709

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

PSI：肺炎嚴重性指數(shù)；*：采用Fisher確切概率法；CURB-65評分：AS-CAP組、非AS-CAP組分別為224、3 521例;PSI分級：AS-CAP組、非AS-CAP組分別為165、2 263例

2.3 兩組患者臨床和影像學特征比較 與非AS-CAP組比較，AS-CAP組患者發(fā)生胸腔積液比例低。其他臨床癥狀體征和實驗室檢查方面，兩組患者差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 AS-CAP和非AS-CAP患者臨床及影像學特征比較[例(%)]

2.4 病原體分布 6.9%(16/231)的AS-CAP和8.3%(306/3 670)的非AS-CAP患者獲得病原學診斷。兩組患者分離病原菌均以肺炎鏈球菌為最常見。見表3。

表3AS-CAP和非AS-CAP患者病原體分布情況(株)

Table3Pathogenic distribution of AS-CAP and non-AS-CAP patients (No. of isolates)

病原體AS-CAP非AS-CAP革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌764 金黃色葡萄球菌236 其他鏈球菌213 腸球菌屬05革蘭陰性菌 肺炎克雷伯菌138 陰溝腸桿菌019 銅綠假單胞菌118 不動桿菌屬08 大腸埃希菌137 變形桿菌屬06 流感嗜血桿菌02 嗜麥芽窄食單胞菌02 卡他莫拉菌01不典型病原體 肺炎支原體05 軍團菌01呼吸道病毒 甲型流感病毒138 乙型流感病毒05 腺病毒13 鼻病毒05合計16306

2.5 臨床結局 AS-CAP組與非AS-CAP組患者在機械通氣、并發(fā)癥、入住ICU以及30天病死率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

2.6 AS-CAP患者30天死亡危險因素單因素分析 與生存組相比，死亡組男性、腦血管病、慢性肝病、吸入因素和影像學空洞比例更高，PSI分級更高，差異均有統(tǒng)計學意義，見表5。年齡、其他基礎病和臨床及影像學特征方面比較，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。

表4AS-CAP和非AS-CAP患者臨床結局的比較[例(%)]

Table4Comparison in clinical outcomes between AS-CAP and non-AS-CAP patients(No. of cases [%])

變量AS-CAP(n=231)非AS-CAP(n=3 670)統(tǒng)計量P機械通氣 無創(chuàng)機械通氣14(6.1)188(5.1)0.3890.533 有創(chuàng)機械通氣5(2.2)101(2.8)0.2840.594并發(fā)癥 呼吸衰竭21(9.1)395(10.8)0.6380.425 心力衰竭16(6.9)248(6.8)0.0100.921 急性心梗1(0.4)23(0.6)0.0001.000 腦卒中0(0.0)26(0.7)0.7510.386 急性腎衰竭1(0.4)52(1.4)0.9220.337 肝損傷0(0.0)43(1.2)1.7670.184 膿毒性休克0(0.0)19(0.5)0.3710.542入住ICU12(5.2)225(6.1)0.3340.564 ICU住院時間(d)9.0(4.0～12.0)9.0(4.0～17.0)-0.1730.863 住院時間(d)10.0(8.0～14.0)10.0(8.0～14.0)-0.4780.63330天病死率5(2.2)147(4.0)0.9670.161

3 討論

本研究為目前國內(nèi)最大規(guī)模的關于哮喘對社區(qū)獲得性肺炎疾病特征和結局影響的多中心、回顧性研究，涉及人口學、病情嚴重性、臨床和影像學特征、病原學分布以及臨床結局各個方面。研究人群既包括青壯年，也包括14歲以上的青少年和老年人群，包括普通病房和ICU的患者。研究發(fā)現(xiàn)，AS-CAP、非AS-CAP臨床特征和結局基本相似，合并哮喘不增加CAP的病情嚴重性和病死率；除PSI分級之外，吸入因素可能也是AS-CAP患者30天病死率的危險因素，有助于臨床醫(yī)生對預后進行早期評估。

研究顯示，AS-CAP患者多為女性，總體年齡較輕，既往多有ICs使用史，一年內(nèi)有反復發(fā)生CAP病史。多項研究[17-20]證實,哮喘患者發(fā)生CAP的風險增高。一項針對65歲以上老年人群為期三年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，合并支氣管哮喘能增加該人群發(fā)生肺炎的風險(RR= 4.2, 95%CI=3.3-5.4)[19]?；诖髽颖救巳旱牟±龑φ昭芯縖18]顯示，哮喘本身是獨立于吸入糖皮質激素之外增加CAP發(fā)生風險的獨立危險因素(OR=2.33,P=0.001)。 哮喘患者氣道黏膜上皮細胞和黏膜下組織膠原沉積，杯狀細胞增生，氣道黏液分泌增加，黏液構成改變導致黏液黏稠以及纖毛運動障礙，均使氣道清除功能下降，氣道阻塞；加上慢性炎癥的影響，局部免疫功能受損，導致對病原體的易感性增加，肺炎發(fā)生率增高。長期使用ICs能增加肺炎發(fā)生的風險，這一點在慢性阻塞性肺疾病患者中已經(jīng)得到較充分的研究[21-22]，但在哮喘方面還存在爭議。Almirall等[23]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者肺炎發(fā)生風險增高與抗膽堿能吸入藥物相關，但與使用糖皮質激素無關。Qian等[24]大樣本回顧性研究顯示，不管是吸入布地奈德還是氟替卡松，都增加哮喘患者發(fā)生肺炎的風險，且這種風險隨著吸入劑量的增加而增高。O’Byrne等[25]研究也支持吸入糖皮質激素增加哮喘患者肺炎發(fā)生的風險。本組研究提示在哮喘-吸入糖皮質激素-發(fā)生肺炎之間的確存在某種聯(lián)系，但具體機制還有待進一步闡明。

表5 AS-CAP患者30天死亡危險因素的單因素分析

*：采用Fisher確切概率法

研究結果顯示，AS-CAP患者和非AS-CAP患者的臨床癥狀相似。發(fā)熱、血白細胞、C反應蛋白、降鈣素原水平以及影像學多葉段浸潤情況兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示雖然哮喘患者存在持續(xù)的氣道炎癥，但是發(fā)生CAP后體內(nèi)炎癥反應的程度較非哮喘患者并無明顯增高。體現(xiàn)病情嚴重性的PSI分級/CURB-65評分，以及主要臨床結局(機械通氣、入住ICU和30天病死率等)兩組情況也非常接近。本組AS-CAP發(fā)生胸腔積液的比例低于非AS-CAP者。既往[26-27]研究表明，使用糖皮質激素能降低肺炎患者發(fā)生胸腔積液的概率。實驗表明，糖皮質激素能抑制氣道核因子κB(NF-κB)的表達，進而抑制白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等一系列細胞因子的產(chǎn)生。而上述細胞因子在趨化中性粒細胞進入胸膜腔和炎癥滲出產(chǎn)生胸腔積液過程中具有關鍵作用[28]。AS-CAP組有11.3%的患者長期使用糖皮質激素，或許能部分解釋為何該組人群胸腔積液發(fā)生率較低。在本研究中，AS-CAP患者30天病死率為2.2%，與研究[29-32]報道1%～4%的病死率一致。研究[26,29,32]顯示，相比于非AS-CAP，合并哮喘的CAP患者病死率并無明顯增高，甚至更低。本研究結果也支持上述結論，合并哮喘不顯著增加CAP患者30天病死率。機制尚不清楚，使用ICs可能并不影響病死率[29-31]。

本研究結果顯示，僅6.9%的AS-CAP患者和8.3%的非AS-CAP患者獲得病原學診斷，肺炎鏈球菌是最主要的致病菌，與Terraneo等[32]研究結果一致，合并哮喘的CAP患者病原學譜和無哮喘的CAP患者無異。因此認為，哮喘患者發(fā)生CAP后，仍然可以遵循目前中國CAP指南選擇經(jīng)驗性抗感染藥物。研究[17,20,33-34]證實，哮喘患者對肺炎鏈球菌易感性增高，更容易發(fā)生侵襲性肺炎鏈球菌感染?？赡艿臋C制包括：(1)慢性炎癥導致氣道重塑，伴隨氣道纖毛運動障礙、黏液分泌過多和氣道阻塞導致對病原體的清除功能下降。氣道的結構異常還導致對病毒的易感性增加，為肺炎鏈球菌感染創(chuàng)造條件。(2)糖皮質激素的使用可增加哮喘患者氣道內(nèi)肺炎鏈球菌定植，局部免疫功能抑制也可引起侵襲性感染。(3)哮喘患者固有免疫和適應性免疫功能的削弱，也在侵襲性肺炎鏈球菌感染中發(fā)揮作用。

本組研究結果顯示，除了PSI分級，吸入因素也是與AS-CAP患者30天病死率相關的危險因素。研究[35-37]表明，通過精細的檢查，如胃鏡、食道pH值監(jiān)測、吞咽功能檢查等，哮喘患者可能存在普遍的胃食管反流和吸入現(xiàn)象。本研究中具有明確吸入因素的哮喘患者僅占3.5%，主要是因為對導致可能引起吸入的相關疾病診斷不足。盡管如此，吸入比例仍高于非AS-CAP組。吸入性肺炎病原體常為厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等，耐藥程度高[38-39]，初始抗感染方案常覆蓋不全，導致合理的經(jīng)驗性治療延遲，病死率升高。另外，吸入肺炎患者通常年齡更大，基礎病多，肺炎嚴重性指數(shù)更高。Lanspa等[40]多中心研究納入了5 185例CAP，其中415例為吸入肺炎，吸入肺炎患者ICU住院率和住院期間病死率均高于非吸入肺炎患者。

本研究也具有一些缺陷：(1)盡管樣本量大，但是回顧性研究，具有回顧性研究的天然缺陷。如有些患者出院診斷可能僅寫“肺部病變”或“肺部陰影”，采用本研究的檢索方法可能會遺漏少量CAP病例，增加選擇性偏倚。(2)實際臨床管理中，由于臨床醫(yī)生病原學診斷意識淡薄、技術手段受限，病原學診斷率低，本研究獲得的病原學不能完全代表真實的CAP病原學分布。(3)本研究人群均為住院患者，所得結論不能直接推廣到門急診患者。(4)由于缺少肺功能資料，無法根據(jù)患者的肺功能進行分層分析。研究[41]顯示，重度哮喘和輕中度哮喘患者合并下呼吸道感染時可能具有不同的病原學分布。(5)本研究排除了免疫缺陷患者以及合并慢性阻塞性肺疾病的患者，故結論不適用于長期口服糖皮質激素的哮喘患者和重疊綜合征的患者。

總之，本組研究結果為臨床醫(yī)生認識AS-CAP的臨床特征和評估預后提供了基礎數(shù)據(jù)，但還需進一步開展大樣本、前瞻性研究加以證實。