張媚溪

腦梗死為臨床常見(jiàn)的腦缺血性損傷，是導(dǎo)致患者死亡及殘疾的主要原因。近年來(lái)我國(guó)腦梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。既往認(rèn)為全身炎癥在腦梗死發(fā)病中有重要作用[2]。半乳糖凝集素-3（galectin-3，gal-3）在炎癥、血管增生、免疫疾病發(fā)病過(guò)程中均有一定的調(diào)控作用，屬于N-乙酰氨基乳糖外源性凝集素，可分泌血清及細(xì)胞外基質(zhì)，與纖連蛋白、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原結(jié)合，參與T 細(xì)胞凋亡、增殖及巨噬細(xì)胞吞噬過(guò)程，同時(shí)有趨化作用，可激活肥大細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞外滲，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中有重要作用[3]。為探討gal-3 與急性腦梗死預(yù)后的關(guān)系，我院對(duì)收治的129 例患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年2月～2018年1月我院收治的129 例急性腦梗死患者作為腦梗死組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組通過(guò)的腦卒中標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)頭顱CT 及磁共振檢查確診；伴頸動(dòng)脈供血區(qū)神經(jīng)功能缺失，且持續(xù)時(shí)間＞48h；頸動(dòng)脈超聲檢查確定存在動(dòng)脈粥樣硬化；入院后均完善實(shí)驗(yàn)室檢查，有明確的gal-3 檢查結(jié)果，且臨床資料完整，均完成6 個(gè)月隨訪調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肌梗死、先天性心臟病、心臟瓣膜病、心房纖顫、脂肪栓塞、心房黏液瘤、癌栓等疾病者；合并凝血機(jī)制異常及血栓形成者；合并出血性疾病及肝腎功能衰竭者；合并惡性腫瘤者；合并結(jié)核病、免疫系統(tǒng)疾病者；合并腔隙性腦梗死者；急慢性感染性疾病者；既往有手術(shù)或外傷史者。其中男87 例，女42 例；年齡42～79 歲，平均（65.2±4.7）歲；合并高血壓17 例，糖尿病30 例。選取同期我院體檢的40 例健康正常人作為對(duì)照組，均有明確gal-3測(cè)定結(jié)果，其中男29 例，女11 例；年齡41～78 歲，平均（64.7±3.5）歲。

1.2 方法 ①研究方法。回顧性分析所有患者臨床資料及隨訪資料，包括人口學(xué)資料、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)（不穩(wěn)定斑塊、穩(wěn)定斑塊、無(wú)斑塊）、腦梗死體積（小體積梗死：≤4cm3；中體積梗死：4～10cm3；大體積梗死：≥10cm3）、治療及預(yù)后評(píng)分結(jié)果。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定方法。所有對(duì)象入院清晨抽取空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（Glu）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平，并采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血gal-3 水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑使用說(shuō)明進(jìn)行操作。③預(yù)后分組方法。采用改良Rankin 量表評(píng)定[5]腦梗死組患者治療6 個(gè)月預(yù)后，0 分：無(wú)癥狀；1 分：有輕微癥狀，但無(wú)功能障礙，可獨(dú)立完成日常生活及工作；2 分：輕度殘疾，無(wú)法完全完成病前活動(dòng)，但無(wú)需照料；3 分：中度殘疾，可獨(dú)立行走，日常生活需部分幫助；4 分：中重度殘疾，無(wú)法獨(dú)立行走，日常生活需幫助；5 分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，日常生活完全依賴(lài)；6 分：死亡。預(yù)后良好：0～2 分；預(yù)后不良：3～6 分。所有患者均按照預(yù)后評(píng)分分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，比較兩組臨床各指標(biāo)的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，多組比較進(jìn)行秩和或方差分析，組內(nèi)行LSD-t 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 腦梗死組血清Glu、TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 腦梗死組（n=129）對(duì)照組（n=40） t P Glu（mmol/L） 6.45±0.52 5.41±0.45 11.390 ＜0.01 TC（mmol/L） 4.87±0.53 3.76±0.71 10.628 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 2.55±0.89 1.82±0.81 4.625 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.87±0.81 1.85±0.79 0.137 0.948 hs-CRP（ng/L） 4.81±2.13 1.28±0.96 10.150 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 15.14±5.43 14.36±6.83 0.744 0.502 gal-3（pg/ml） 5972.42±456.31 2972.15±320.27 38.696 ＜0.01

2.2 急性腦梗死患者不同斑塊性質(zhì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較按斑塊性質(zhì)分組，本組不穩(wěn)定斑塊48 例，穩(wěn)定斑塊45 例，無(wú)斑塊36 例。不穩(wěn)定斑塊組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于穩(wěn)定斑塊組與無(wú)斑塊組，穩(wěn)定斑塊組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于無(wú)斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 不同腦梗死體積患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 按梗死體積分組，本組小體積梗死37 例，中體積梗死60例，大體積梗死32 例。大體積梗死組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于中體積與小體積梗死組，中體積梗死組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于小體積梗死組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 不同預(yù)后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 按預(yù)后分組，本組預(yù)后不良37 例，預(yù)后良好92 例。預(yù)后不良組患者血清Glu、TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5 腦梗死斑塊性質(zhì)、梗死體積、預(yù)后與gal-3 相關(guān)性分析 腦梗死斑塊性質(zhì)、梗死體積及預(yù)后均與gal-3 表達(dá)水平呈正相關(guān)（r=0.504、0.621、0.722，P＜0.01），不穩(wěn)定斑塊、大體積梗死、預(yù)后不良患者gal-3 表達(dá)水平較高。

表2 急性腦梗死患者不同斑塊性質(zhì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表2 急性腦梗死患者不同斑塊性質(zhì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 不穩(wěn)定斑塊組（n=48） 穩(wěn)定斑塊組（n=45） 無(wú)斑塊組（n=36） F P Glu（mmol/L） 6.23±1.12 6.57±0.96 6.64±0.87 0.821 0.414 TC（mmol/L） 5.71±0.55 4.15±0.47 3.51±0.53 6.334 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 3.54±0.76 2.83±0.81 1.71±0.72 11.273 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.89±0.51 1.87±0.64 1.84±0.46 0.463 0.664 hs-CRP（ng/L） 5.07±2.32 3.76±2.13 2.22±1.24 8.921 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 16.05±9.23 15.58±8.31 14.73±7.15 0.712 0.478 gal-3（pg/ml） 7635.02±754.56 5125.21±428.67 4023.83±400.31 34.541 ＜0.01

表3 不同腦梗死體積患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表3 不同腦梗死體積患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 小體積梗死組（n=37）中體積梗死組（n=60）大體積梗死組（n=32） F P Glu（mmol/L） 6.38±0.71 6.41±0.63 6.42±0.54 0.347 0.257 TC（mmol/L） 3.57±0.38 4.26±0.51 5.85±0.34 6.998 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 1.66±0.58 2.97±0.77 3.52±0.36 8.415 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.93±0.74 1.96±0.78 1.97±0.54 0.984 0.265 hs-CRP（ng/L） 2.21±1.22 3.87±2.15 5.12±1.78 7.227 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 21.79±9.84 22.47±8.43 24.06±7.26 1.475 0.654 gal-3（pg/ml） 4027.63±360.44 5380.43±400.26 7535.41±687.45 33.672 ＜0.01

表4 不同預(yù)后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表4 不同預(yù)后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 預(yù)后不良組（n=37）預(yù)后良好組（n=92） t P Glu（mmol/L） 6.03±0.81 5.23±0.93 4.616 ＜0.01 TC（mmol/L） 4.93±0.62 3.41±0.58 13.197 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 2.75±0.45 1.75±0.68 8.239 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.89±0.91 1.82±0.83 0.421 0.674 hs-CRP（ng/L） 4.97±1.97 1.31±0.84 14.837 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 15.92±6.33 15.14±7.23 0.573 0.567 gal-3（pg/ml） 6898.53±850.57 3578.41±500.78 27.494 ＜0.01

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的關(guān)鍵病理機(jī)制。動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是慢性炎癥過(guò)程，其通過(guò)巨噬細(xì)胞吞噬黏附血管內(nèi)脂蛋白顆粒、修飾性低密度脂蛋白等參與腦血管進(jìn)展，促進(jìn)炎癥因子增殖及細(xì)胞外基質(zhì)沉積[6]。gal-3 是一類(lèi)26KD αβ-半乳糖蛋白，不僅參與細(xì)胞增殖、滲出、吞噬、趨化及激活等過(guò)程，同時(shí)在冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病發(fā)生及進(jìn)展中有重要作用。gal 家族是一類(lèi)古老凝集素家族，目前已發(fā)現(xiàn)14 個(gè)哺乳動(dòng)物凝集素，其中g(shù)al-3 是唯一一個(gè)脊柱動(dòng)物半乳糖凝集素，有N-端結(jié)構(gòu)域與C-端結(jié)構(gòu)域[7]，其中N-端結(jié)構(gòu)域包含豐富的酪氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸等氨基酸序列，系基質(zhì)金屬蛋白酶的重要底物，可促進(jìn)低聚物形成；C-端結(jié)構(gòu)域則為糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域，可調(diào)節(jié)糖類(lèi)結(jié)合位點(diǎn)，激活gal-3，參與抗細(xì)胞凋亡過(guò)程，同時(shí)可識(shí)別碳水化合物。gal-3 主要位于細(xì)胞質(zhì)，少部分表達(dá)于線粒體、細(xì)胞核，細(xì)胞增殖期gal-3 主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，而靜止期其則主要分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

目前已發(fā)現(xiàn)gal-3 表達(dá)于成纖維細(xì)胞、子宮上皮細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞、骨細(xì)胞及部分感覺(jué)神經(jīng)元、組織器官內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，在嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)均可檢出gal-3 表達(dá)[9]。有研究指出，gal-3 的合成及表達(dá)與單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分化密切相關(guān)[10]。也有研究表明，gal-3 是細(xì)胞到細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及作用的媒介，其在多器官形成、炎癥反應(yīng)、血管增生中有重要價(jià)值[11]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，gal-3 為強(qiáng)大的促炎癥因子信號(hào)，廣泛表達(dá)于炎癥細(xì)胞內(nèi)，在炎癥刺激下，gal-3 表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6 等促炎癥因子表達(dá)上調(diào)，同時(shí)促進(jìn)相關(guān)趨化因子釋放，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[12]。同時(shí)gal-3 為氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，其可強(qiáng)化人體血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取能力，同時(shí)可與低密度脂蛋白結(jié)合，抑制血管平滑肌細(xì)胞與基質(zhì)糖蛋白黏附，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移，加快動(dòng)脈粥樣硬化形成。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者其血清gal-3 表達(dá)明顯高于正常健康人，且急性腦梗死患者LDL-C、TC 表達(dá)明顯上調(diào)，提示gal-3 可引起急性腦梗死患者血脂指標(biāo)表達(dá)異常，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)病情進(jìn)展。

此外，gal-3 可趨化血管壁單核細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集，加快泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)斑塊沉積[13]。同時(shí)可通過(guò)交聯(lián)蛋白引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重腦組織缺氧損傷[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊患者gal-3 明顯高于穩(wěn)定斑塊組與無(wú)斑塊組，穩(wěn)定斑塊組血清gal-3 水平又高于無(wú)斑塊組，提示gal-3 參與腦梗死斑塊形成過(guò)程。人體腦組織缺血損傷時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞破壞，gal-3 釋放增多，其可透過(guò)血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，且腦組織損傷越嚴(yán)重，gal-3 表達(dá)越多[15]。一般情況下，gal-3 分布于脂質(zhì)核心區(qū)域、鈣化區(qū)域及新生血管形成區(qū)域，主要表達(dá)于斑塊巨噬細(xì)胞與泡沫細(xì)胞內(nèi)，因此其表達(dá)水平越高，提示斑塊程度越嚴(yán)重。另外，腦梗死體積越大，gal-3 表達(dá)水平越高，表明gal-3 表達(dá)水平的變化與腦梗死病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，gal-3 表達(dá)上調(diào)是提示急性腦梗死患者預(yù)后不良的主要標(biāo)志，且其與hs-CRP、LDL-C、TC 等表達(dá)均有較高的一致性，一般機(jī)體炎癥損傷程度高，腦梗死體積較大，且斑塊越嚴(yán)重的腦梗死患者，其gal-3 表達(dá)水平越高，預(yù)后越差。

綜上所述，gal-3 可反映急性腦梗死機(jī)體炎癥狀態(tài)，與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)，且與腦梗死體積、斑塊穩(wěn)定程度呈正相關(guān)，可將gal-3 表達(dá)上調(diào)作為預(yù)測(cè)急性腦梗死患者預(yù)后不良的有效標(biāo)志。