王特 李兆福 李濤 楊小又 張麗萍

【摘 要】 類風濕關節(jié)炎屬于風濕免疫科的常見病、多發(fā)病，昆明山海棠具有祛風除濕、活血止血、舒筋接骨等功效，對類風濕關節(jié)炎的防治具有一定作用。文章通過對近年來國內(nèi)外相關文獻進行總結(jié)，歸納出昆明山海棠治療類風濕關節(jié)炎可能的作用機制，發(fā)現(xiàn)昆明山海棠防治類風濕關節(jié)炎療效顯著;此外，多項動物實驗都表明昆明山海棠中所含的多種有效成分可對類風濕關節(jié)炎動物模型發(fā)揮治療作用。由此可見，昆明山海棠治療類風濕關節(jié)炎的療效確切，值得進一步深入研究。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕;昆明山海棠;作用機制;綜述

類風濕關節(jié)炎（rheuamtoid arthritis，RA）是一種以慢性進行性關節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊。捎陉P節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，累及關節(jié)軟骨、肌腱和韌帶等，造成關節(jié)軟骨、骨及關節(jié)囊破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。我國RA的患病率為0.32%～0.36%[1]。RA的發(fā)病機制尚不完全明確，西藥在治療過程中所出現(xiàn)的不良反應制約了其臨床發(fā)展，而中藥具有不良反應小、價格低等優(yōu)勢，所以從中藥中尋找或開發(fā)防治RA的新藥物具有重要的研究意義和價值。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch.為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠的根，歸肝、脾、腎三經(jīng)，性味苦、辛，微溫，具有祛風除濕、活血止血、舒筋接骨等功效。其特征性活性成分有雷公藤甲素、雷酚內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯三醇、雷藤三萜醌A等二萜類和雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲等三萜類[2]。昆明山海棠與雷公藤同屬，雖然兩者在某些化學結(jié)構(gòu)及藥理作用方面存在相似之處，但毒性較雷公藤小得多[3]，所以更容易在臨床中推廣運用?，F(xiàn)基于昆明山海棠的藥理作用，對其治療RA可能的機制進行綜述，以期為昆明山海棠治療RA的臨床運用提供參考。

1 抗炎鎮(zhèn)痛

RA以關節(jié)滑膜炎及對稱性、破壞性的關節(jié)病變?yōu)橹饕卣鳎顒悠谝躁P節(jié)疼痛、腫脹及晨僵等為主要臨床表現(xiàn)，常伴有急性炎癥指標（如紅細胞沉降率、C-反應蛋白等）升高。盧瓏等[4]

采用醋酸扭體法、熱板法和熱輻射法比較紫荊皮、紫金皮、昆明山海棠3種中藥的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示，昆明山海棠鎮(zhèn)痛效果最佳。母傳賢等[5]

研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠可能通過降低促炎因子白細胞介素（IL）-12和IL-23，升高抑炎因子IL-37，抑制炎性細胞浸潤及血管增生，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-13表達而對膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）大鼠炎癥表現(xiàn)出抑制作用。昆明山海棠有效成分雷公藤甲素能有效抑制巨噬細胞炎癥蛋白、嗜酸粒細胞趨化因子和單核細胞趨化蛋白的表達，發(fā)揮抗炎作用[6]。胡偉鋒等[7]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇可降低RA大鼠模型血清中的炎癥因子;并通過網(wǎng)絡藥理學方法闡明雷公藤內(nèi)酯醇的抗炎機制有二：其一是通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生，其二是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號轉(zhuǎn)導通路在病變關節(jié)中抑制細胞因子的表達。另外，雷公藤內(nèi)酯醇可能通過下調(diào)p38MAPK信號通路中脊髓背角的磷酸化水平，使星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的活性減弱，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作

用[8]。雷公藤內(nèi)酯醇還可能通過抑制佐劑性關節(jié)炎（AA）大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)中單核細胞趨化蛋白-1及趨化因子受體-2的表達，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。TANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇可能通過抑制JAK-STAT3信號通路的傳導，從而阻止星形膠質(zhì)細胞的激活而起到鎮(zhèn)痛作用，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。劉彤云等[11]研究發(fā)現(xiàn)，復方昆明山海棠可能是通過抑制細胞間黏附分子-1的表達減少白細胞和血管內(nèi)皮的黏附，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。另有研究表明，復方昆明山海棠還可通過抑制環(huán)加氧酶和脂加氧酶活性，抑制花生四烯酸誘導的局部炎癥反應[12]。

2 抑制免疫

盡管RA具體的免疫發(fā)病機制尚未完全明確，但已發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病相關的一些免疫因素和規(guī)律。有研究表明，RA發(fā)病與T淋巴細胞、B淋巴細胞、細胞因子等密切相關[13]。而且部分免疫抑制劑治療RA臨床效果顯著，說明抑制免疫是治療RA的有效方法之一。劉春芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在RA的發(fā)病過程中，活化的T細胞發(fā)揮重要作用。陳尹等[15]亦證實，CIA大鼠體內(nèi)T細胞免疫功能紊亂，在特異性T細胞輔助下，刺激B細胞產(chǎn)生抗體，導致體液免疫功能紊亂。雷公藤甲素能抑制CIA大鼠T淋巴細胞增殖活性，還可抑制B淋巴細胞增殖反應，提示昆明山海棠可能通過抑制細胞免疫和體液免疫對CIA大鼠起到治療作用[14]。昆明山海棠能夠有效抑制IL-6、IL-17及γ-干擾素（IFN-γ）等細胞因子，還能明顯抑制CIA大鼠脾臟中IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-12等細胞因子，對CIA大鼠起到治療作用，說明昆明山海棠對CIA的治療還與其抑制功能異常的細胞因子有關[16-17]。周銘等[18]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制CD4+和CD8+ T細胞的活化，并抑制RA患者外周血T細胞IL-2、IL-4和IFN-γ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。TNF-α及IL-1β在RA進展中起著決定性作用。吳湘慧等[19]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠通過明顯降低IL-1β、TNF-α等細胞因子的水平起到治療作用。唐瑛等[20]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠膠囊能明顯降低AA動物模型血清中IL-1、TNF-α、IL-6等水平，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3 調(diào)節(jié)骨代謝

RA的基本病理改變是關節(jié)滑膜的慢性炎癥，導致血管翳形成，侵犯關節(jié)軟骨、軟骨下骨等，造成骨吸收、骨破壞和骨纖維化，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。莫淡雅等[21]通過觀察實驗小鼠關節(jié)的X線片發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制滑膜增生，拮抗軟骨破壞，并能提高骨密度，預防骨質(zhì)疏松。在RA的發(fā)展過程中存在微環(huán)境缺氧，可誘發(fā)低氧誘導因子-1（HIF-1）的高表達，促進血管翳的生成，昆明山海棠可通過降低HIF-1α的表達，抑制血管翳的生成，從而起到保護關節(jié)的作用[22-23]。另外，雷公藤甲素可明顯降低滑膜組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及關節(jié)滑液中IL-6水平，以及大鼠滑膜中新生血管的生成，抑制滑膜細胞的增殖，表現(xiàn)了對滑膜和軟骨組織的保護作用[24]。LIU等[25]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能夠通過在mRNA和蛋白水平上減少關節(jié)腔中破骨細胞、降低核轉(zhuǎn)錄因

子-κB受體活化因子配體（RANKL）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體激活劑（RANK）及上調(diào)護骨素（OPG）的表達，并且在人成纖維滑膜細胞和外周血單核細胞共培養(yǎng)中得到證實，說明雷公藤甲素能夠通過阻止骨組織破壞、緩解關節(jié)炎、抑制破骨細胞的形成達到保護關節(jié)的目的。馮小可等[26]亦通過實驗研究證實，雷公藤紅素通過抑制RANKL表達的同時升高OPG表達，抑制下游破骨細胞的分化激活，從而起到保護關節(jié)的作用。

4 保護腎臟

有研究報道，RA患者無明顯臨床表現(xiàn)的腎功能不全較為常見[27]，近年來隨著RA生存率的提高，腎臟受累成為影響RA預后的重要因素，腎衰亦為RA的常見死因。運用昆明山海棠可減少腎炎大鼠的蛋白尿，并可減輕系膜細胞及基質(zhì)的增生，減少細胞外基質(zhì)（ECM）纖維連接蛋白的表達，減輕ECM聚積，這一藥理作用可以延緩腎病的進展及腎小球增生硬化的發(fā)生[28]。伍小波等[29]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠能夠通過降低慢性腎炎大鼠血清與腎組織中丙二醛與一氧化氮含量，并抑制一氧化氮合酶活性，升高超氧化物酶活性，起到治療大鼠慢性腎炎的作用。另外，他們還發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠對大鼠腎毒血清性腎炎的治療作用是通過降低尿蛋白含量及血清尿素氮、三酰甘油、總膽固醇，升高血清白蛋白、總蛋白，改善腎功能及腎小球的病理變化實現(xiàn)的[30]。昆明山海棠還能顯著抑制IL-1、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，同時降低腎炎大鼠尿蛋白、肌酐和尿素氮含量，達到抑制腎小球病變、改善腎功能的目的[31]。曾紅兵等[32]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠可能是通過減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，抑制腎小球系膜的增殖，起到減少蛋白尿、延緩腎損傷的作用?？淀w等[33]在運用昆明山海棠聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征時發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可明顯降低尿蛋白，升高血漿白蛋白，且對單獨運用激素治療效果不佳的腎病綜合征患者具有較好的治療作用。

5 小 結(jié)

昆明山海棠具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛、抑制免疫、調(diào)節(jié)骨代謝和保護腎臟等作用，所以對RA的治療具有顯著療效。但目前相關研究仍存在很多不足，例如昆明山海棠有毒，如何炮制可以實現(xiàn)減毒增效;昆明山海棠的提純涉及多種提純物，難以確定具體發(fā)揮治療作用的有效成分;動物實驗研究較多，而藥物作用于動物和人體的機制并不完全相同，缺乏更加深入的研究等。因此，需要通過完善、科學、嚴謹?shù)膶嶒炘O計，深化昆明山海棠治療RA的作用機制研究，為其臨床運用及成藥開發(fā)提供確切

依據(jù)。

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收稿日期：2019-05-20;修回日期：2019-06-30