李榮雪 張 倩 孫秀靜 邢 潔 朱圣韜 李 鵬 張澍田

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

北京市消化疾病中心 首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系 消化疾病癌前病變北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(100050)

背景：早期胃癌檢出率不斷提高，但同時(shí)性多發(fā)早期胃癌(SMEGC)漏診率較高，提高SMEGC的內(nèi)鏡診斷和治療水平具有重要意義。目的：探討SMEGC的臨床病理特征及其主、次病灶間的關(guān)聯(lián)性。方法：回顧性連續(xù)收集2013年6月—2018年12月于北京友誼醫(yī)院行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)的231例早期胃癌病例，比較單發(fā)早期胃癌(SEGC)與SMEGC的臨床、內(nèi)鏡病理特征和治療效果，分析SMEGC主、次病灶內(nèi)鏡病理特征的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果：231例早期胃癌病例中16例(6.9%)為SMEGC(34處病灶)。SEGC與SMEGC在性別、年齡、消化道腫瘤家族史，以及病灶大小、垂直方向分布、分化程度、侵犯深度、背景黏膜方面均無明顯差異(P>0.05)。在水平方向分布和大體形態(tài)方面，SMEGC出現(xiàn)于胃體后壁(38.2%)和隆起型(47.1%)比例更高(P<0.05)，且均為分化型癌。SMEGC主、次病灶的大體形態(tài)(r=0.658)和分化程度(r=0.489)具有顯著相關(guān)性(P<0.05)，主、次病灶大體形態(tài)、分化程度、侵犯深度相同的SMEGC分別占68.8%、81.2%和87.5%，主、次病灶背景黏膜均一致。SEGC和SMEGC的治愈性切除率無明顯差異(86.0%對(duì)85.3%, P>0.05)。結(jié)論：SMEGC的臨床病理特征與SEGC相似，主、次病灶的大體形態(tài)、分化程度、侵犯深度和背景黏膜具有一致性，ESD為其有效治療方式。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是高清內(nèi)鏡、電子放大內(nèi)鏡、染色技術(shù)等的廣泛應(yīng)用，早期胃癌的檢出率不斷提高。在內(nèi)鏡診斷中，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)部分患者同時(shí)存在2個(gè)或2個(gè)以上的早期癌灶，或在內(nèi)鏡治療后的短期隨訪中再次發(fā)現(xiàn)癌灶，稱為同時(shí)性多發(fā)早期胃癌(synchronous multiple early gastric cancer, SMEGC)。早期胃癌經(jīng)內(nèi)鏡切除后預(yù)后良好，然而臨床上漏診SMEGC多發(fā)病灶的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，漏診病灶發(fā)展至進(jìn)展期癌，則需手術(shù)治療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。因此，努力提高SMEGC的內(nèi)鏡診斷能力和早期治療水平具有重要意義。本研究通過比較SMEGC與單發(fā)早期胃癌(solitary early gastric cancer, SEGC)臨床和內(nèi)鏡病理特征的異同，以及SMEGC主、次病灶在內(nèi)鏡病理特征方面的關(guān)聯(lián)性，以期為SMEGC的臨床處理提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)收集2013年6月—2018年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院內(nèi)鏡中心行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)治療，并經(jīng)術(shù)后病理確認(rèn)的早期胃癌病例，采集性別、年齡、病史、內(nèi)鏡檢查、ESD治療、術(shù)后病理等資料。

二、病變定義和分類

1. 定義：SMEGC指存在2個(gè)或2個(gè)以上獨(dú)立的早期癌變病灶，內(nèi)鏡治療時(shí)已存在但被遺漏、術(shù)后12個(gè)月內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡隨訪發(fā)現(xiàn)的早期癌灶也視為SMEGC[1]。按照Moertel標(biāo)準(zhǔn)[2]，多發(fā)胃癌應(yīng)同時(shí)滿足：①每個(gè)病變均為病理確認(rèn)的癌性病灶；②不同病灶間有顯微鏡下正常的胃黏膜組織間隔；③排除各病灶是由局部浸潤或轉(zhuǎn)移所致。主、次病灶定義：①多個(gè)病變侵犯深度一致時(shí)，最大的病變被認(rèn)為是主病灶；②多個(gè)病變侵犯深度不一致時(shí)，侵犯深度最深的病變被認(rèn)為是主病灶；③病灶超過3處時(shí)，第二主病灶被認(rèn)為是次病灶。

2. 分類：病變空間位置的描述、大體形態(tài)分類、病理診斷等均參照日本胃癌協(xié)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。在垂直方位上，將胃分為上1/3、中1/3、下1/3三部分；在水平方向上，將胃分為小彎、大彎、前壁、后壁四個(gè)象限。病變大體形態(tài)分為隆起型(0-Ⅰ、0-Ⅱa)、平坦/凹陷型(0-Ⅱb、Ⅱc)、混合型(0-Ⅱa+Ⅱc、Ⅱc+Ⅱa)。病變大小以切除標(biāo)本癌灶最長(zhǎng)徑表示。分化型癌包括乳頭狀腺癌和高中分化管狀腺癌，未分化型癌包括印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌等。

三、內(nèi)鏡治療和效果評(píng)價(jià)

術(shù)前常規(guī)完善腹部CT、內(nèi)鏡超聲和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排除深層侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)鏡治療禁忌證，患者簽署知情同意書。使用Olympus GIF-Q260J電子胃鏡等以及Dual刀、IT刀、凝血鉗、氬離子凝固(APC)、圈套器、鈦夾、注水泵、透明帽等附件。術(shù)前清潔黏膜，通過放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)(NBI)、乙酸-靛胭脂染色等進(jìn)一步觀察病變部位、形態(tài)，判斷侵犯深度和范圍。對(duì)病變進(jìn)行標(biāo)記、黏膜下注射，充分抬舉后切開病變邊緣，于黏膜下層進(jìn)行剝離，直至完全剝離病變。術(shù)中充分止血，根據(jù)情況予凝血鉗、APC、鈦夾、藥物噴灑等處理創(chuàng)面。術(shù)后留置胃管減壓，禁食24～72 h，予質(zhì)子泵抑制劑抑酸，存在感染高危因素者預(yù)防性使用抗菌藥物。切除的病變黏膜展平、固定后置入4%甲醛溶液中，測(cè)量病變大小，每隔2 mm平行切開標(biāo)本，順序豎立包埋后切片、染色，光學(xué)顯微鏡下觀察。治療效果評(píng)價(jià)參照我國相關(guān)共識(shí)意見中的定義，本研究中所指的治愈性切除包括相對(duì)治愈性切除[1]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共231例早期胃癌患者納入研究，其中215例(93.1%)為SEGC，16例(6.9%)為SMEGC。16例SMEGC共34個(gè)癌灶，其中2例為3個(gè)病灶，14例為2個(gè)病灶；15例為同時(shí)發(fā)現(xiàn)的病變，1例為ESD術(shù)后10個(gè)月在與前一病變不同的部位發(fā)現(xiàn)早癌。SEGC組和SMEGC組在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腫瘤史、消化道腫瘤家族史、吸煙史、飲酒史以及是否存在合并癥、是否使用抗栓藥物方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 SEGC與SMEGC臨床特征比較

a合并癥包括高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、慢性腎衰竭；b抗栓藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、華法林

二、內(nèi)鏡病理特征

兩組病灶內(nèi)鏡病理特征比較見表2。SEGC組和SMEGC組腫瘤大小分別為(1.7±1.1)cm和(1.5±1.0) cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在水平方向分布和大體形態(tài)方面差異顯著(P<0.05)，在垂直方向分布、分化程度、侵犯深度、脈管侵犯率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SEGC組77.2%存在萎縮、腸化生黏膜背景(9例病灶未報(bào)告)；SMEGC組均為分化型癌，73.5%存在萎縮、腸化生黏膜背景，另有7處病灶為增生性息肉基礎(chǔ)上發(fā)生癌變，2處病灶為非萎縮、腸化生黏膜背景。

表2 SEGC與SMEGC內(nèi)鏡病理特征比較

M：黏膜內(nèi)癌；SM1：腫瘤侵犯黏膜下層淺層(<500 μm)；>SM1：腫瘤侵犯黏膜下層淺層以下(≥500 μm)

三、SMEGC主、次病灶關(guān)聯(lián)性分析

16例SMEGC患者主病灶病變長(zhǎng)徑為[1.8 (1.3, 2.2)] cm，次病灶病變長(zhǎng)徑為[0.9 (0.7, 1.3)] cm。主、次病灶在垂直方向分布(r=0.410,P=0.520)、水平方向分布(r=0.560,P=0.605)方面均無明顯相關(guān)性，在大體形態(tài)(r=0.658,P=0.016)、分化程度(r=0.489,P=0.025)方面則具有顯著相關(guān)性(表3)。主、次病灶大體形態(tài)和分化程度相同的SMEGC分別占68.8%(11/16)和81.2%(13/16)。在侵犯深度方面，主病灶14例(87.5%)為黏膜內(nèi)癌，1例為SM1，1例為>SM1，所有次病灶均為黏膜內(nèi)癌；主、次病灶背景黏膜均一致。

表3 SMEGC主、次病灶關(guān)聯(lián)性分析n(%)

四、治療評(píng)價(jià)

16例SMEGC中14例為同期切除所有癌變病灶，2例為分期切除。SEGC整塊切除率為100.0%，完全切除率為91.2%，治愈性切除率為86.0%；SMEGC相應(yīng)數(shù)據(jù)分別為97.1%、85.3%和85.3%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。在術(shù)后并發(fā)癥方面，SEGC組并發(fā)癥發(fā)生率為8.8%(19/215)，包括術(shù)后遲發(fā)性出血14例，遲發(fā)性穿孔1例，賁門狹窄2例，肺炎2例；SMEGC組并發(fā)癥發(fā)生率為12.5%(2/16)，均為術(shù)后遲發(fā)性出血。兩組間并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.177,P=0.674)。

討 論

本研究中，SMEGC占同期早期胃癌的6.9%，與既往亞洲地區(qū)報(bào)道的檢出率(2.7%～10.9%)基本一致[4-9]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，同時(shí)性多發(fā)胃癌在早期胃癌中的檢出率高于進(jìn)展期胃癌，且老年男性檢出率更高。Esaki等[11]報(bào)道，在512例老年(平均年齡73歲)胃癌患者中，多發(fā)癌檢出率高達(dá)14.6%。Lee等[4]納入2 299例早期胃癌手術(shù)切除標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，SMEGC患者平均年齡較單發(fā)患者更大，男性比例亦明顯高于單發(fā)患者(82.1%對(duì)63.0%)。多數(shù)研究認(rèn)為，SMEGC的起源可用“區(qū)域癌變”假說解釋，即胃黏膜暴露于相同的致癌背景，每個(gè)部位都有潛在癌變可能性，不同部位可同時(shí)或先后發(fā)生腫瘤[12-13]。SMEGC與SEGC均主要發(fā)生于萎縮、腸化生黏膜背景之上，往往存在相似的人口學(xué)特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。本研究中，SMEGC組與SEGC組在性別、年齡、BMI、腫瘤史、消化道腫瘤家族史以及吸煙、飲酒史、合并癥、抗栓藥物史方面均無明顯差異，兩組平均年齡均在60歲以上，均為男性占比較高，有消化道腫瘤家族史、吸煙和(或)飲酒等胃癌危險(xiǎn)因素的比例亦較高，病變周圍黏膜發(fā)生萎縮、腸化生改變的比例均在70%以上，為“區(qū)域癌變”假說提供了佐證。存在胃癌危險(xiǎn)因素的患者，發(fā)生SMEGC的風(fēng)險(xiǎn)同樣升高，且無法根據(jù)臨床信息進(jìn)行甄別篩選。因此，對(duì)于每一例接受內(nèi)鏡檢查的患者，特別是高危人群和存在萎縮、腸化生黏膜背景者，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)時(shí)刻保持發(fā)現(xiàn)早癌和發(fā)現(xiàn)更多同時(shí)性早癌的意識(shí)，進(jìn)行全面、細(xì)致的觀察，避免遺漏病變。

表4 SEGC與SMEGC ESD治療結(jié)果比較n(%)

aFisher精確檢驗(yàn)；b一處病灶為非整塊切除，垂直切緣無法評(píng)估

本研究進(jìn)一步比較了SEGC與SMEGC的內(nèi)鏡病理特征，并對(duì)SMEGC主、次病灶的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示SEGC與SMEGC在垂直方向分布上表現(xiàn)出一致性；在水平方向分布方面，SEGC多見于小彎側(cè)(42.8%)，而SMEGC發(fā)生于后壁的比例較高(38.2%)；SMEGC的主、次病灶在垂直和水平方向分布上均無明顯相關(guān)性。既往研究對(duì)SMEGC的主、次病灶在空間分布上是否具有一致性存在爭(zhēng)議。韓國一項(xiàng)納入37例SMEGC的研究[7]顯示，主、次病灶在垂直和水平方向分布上均有顯著相關(guān)性。凌亭生等[8]納入27例SMEGC的研究則發(fā)現(xiàn)主、次病灶在空間分布上無相關(guān)性。因樣本量有限，關(guān)于SMEGC主、次病灶空間分布的關(guān)系，尚待更大樣本的數(shù)據(jù)證實(shí)。本研究中，SMEGC的病變周圍背景黏膜以萎縮、腸化生和增生性息肉為主。萎縮、腸化生被認(rèn)為主要發(fā)生于幽門螺桿菌(Hp)感染后，在此基礎(chǔ)上發(fā)生的腫瘤分化程度往往較高，而分化良好的腫瘤主要以膨脹性生長(zhǎng)為主，更易表現(xiàn)為隆起型。增生性息肉常發(fā)生于Hp感染相關(guān)或自身免疫性萎縮性胃炎的黏膜背景之上，部分可呈多發(fā)性，具有癌變潛能，形態(tài)上為隆起型，一般分化程度良好[14]。因此，本研究中SEGC大體形態(tài)上以平坦/凹陷型和混合型為主，而SMEGC隆起型比例較高(47.1%)，且主、次病灶間大體形態(tài)一致性較高(68.8%)。本組SMEGC所有病灶均為分化型癌，主、次病灶分化程度一致性達(dá)81.2%；94.1%的病灶為黏膜內(nèi)癌，次病灶均為黏膜內(nèi)癌，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[7-9,12,15-16]。

臨床工作中，SMEGC漏診現(xiàn)象并不少見。本組有1例SMEGC系于ESD術(shù)后10個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)一處漏診早癌病灶，再次行ESD治療。一項(xiàng)關(guān)注早期胃癌ESD術(shù)后內(nèi)鏡隨訪的多中心隊(duì)列研究[17]顯示，SMEGC漏診率高達(dá)19%。病變位于胃體中、上部后壁以及首個(gè)病灶為良性病變(腺瘤)時(shí)，更易發(fā)生漏診[18]。多發(fā)癌的再檢出主要發(fā)生于內(nèi)鏡手術(shù)后1年內(nèi)[19]?？傊?，在內(nèi)鏡觀察時(shí)，對(duì)于存在萎縮、腸化生黏膜背景或增生性息肉者，應(yīng)警惕多發(fā)癌可能，需特別注意觀察胃體中、上部、后壁等易漏診的區(qū)域，并注意黏膜高度和色澤變化。對(duì)于ESD術(shù)后患者，必須重視系統(tǒng)、細(xì)致的內(nèi)鏡復(fù)查，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)同時(shí)性或異時(shí)性早期胃癌。

目前SMEGC的治療已由外科手術(shù)為主轉(zhuǎn)為內(nèi)鏡治療為主。研究[5]表明，符合內(nèi)鏡切除指征的多發(fā)癌，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與單發(fā)癌相比無明顯差異。韓國一項(xiàng)納入94例SMEGC和同時(shí)性多發(fā)胃腺瘤(200處病灶)的研究[20]發(fā)現(xiàn)，多發(fā)組同期ESD治療的整塊切除率、完全切除率和治愈性切除率與單發(fā)組(SEGC和單發(fā)胃腺瘤)相比無明顯差異。日本一項(xiàng)單中心研究[21]也表明，同期ESD治療雙病灶的SMEGC時(shí)，整塊切除率和治愈性切除率分別為96.8%和85.5%，與SEGC治療效果相當(dāng)；但因同時(shí)切除多發(fā)病灶，并發(fā)癥發(fā)生率隨操作時(shí)間的延長(zhǎng)而增高。本組16例SMEGC患者中14例行同期ESD，其中1處病灶為非整塊切除，治愈性切除率達(dá)85.3%，與SEGC無明顯差異。術(shù)后2例患者發(fā)生遲發(fā)性出血，總體并發(fā)癥發(fā)生率亦與SEGC無明顯差異。研究結(jié)果表明同期ESD是SMEGC的有效治療方式，但對(duì)于個(gè)別病灶較大、較多，操作難度高的病例，可酌情選擇分期切除。

綜上所述，SMEGC在胃癌高危人群中并不少見，但因臨床病理特征和內(nèi)鏡下空間分布不具有特征性而易發(fā)生漏診。SMEGC主、次病灶的大體形態(tài)、分化程度、侵犯深度、背景黏膜具有一致性和一定的特征性，掌握其中的規(guī)律將有助于提高SMEGC的內(nèi)鏡診斷水平，從而實(shí)現(xiàn)早期治療，改善患者預(yù)后。ESD是SMEGC的有效治療手段。