黃 鑫 呂農(nóng)華

南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(330006)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是指多種病因引起胰酶激活，繼以胰腺局部炎性反應為主要特征，伴或不伴其他器官功能改變的疾病。根據(jù)其嚴重程度，約60%～80%考慮為預后較好的輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)，但仍有20%～40%的中重度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)或重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)。SAP起病兇險，病程較長，死亡率高達5%～10%[1]。因此，早期規(guī)范化治療，特別是首發(fā)72 h內(nèi)的積極治療對于預防AP病情重癥化、降低患者死亡率具有極為重要的意義。本文就國內(nèi)外最新AP早期治療進展作一概述。

一、AP診斷、嚴重程度分級和預后影響因素

1. AP診斷：首先需確定患者的AP診斷是否成立。臨床上有許多疾病可能出現(xiàn)腹痛、血清淀粉酶升高、胰周滲出等表現(xiàn)，易誤診為AP；其他疾病累及胰腺亦可引起AP，如消化性潰瘍穿孔、流行性出血熱、腮腺炎、尿毒癥等。同樣，AP患者也可能因處于起病早期、存在高脂血癥等因素導致血清淀粉酶不高，如此時胰腺尚未出現(xiàn)影像學改變，則可能漏診AP。以下3項中符合2項即可診斷為AP：①與AP相符的腹痛(急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹痛)；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性大于3倍正常上限；③CT、MRI或腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)胰腺炎影像學改變[1]。

2. 嚴重程度分級：AP診斷明確后需盡早對患者進行病情嚴重程度評估。MAP病程一般呈自限性，病死率低，預后較好，但MSAP，特別是SAP死亡率高，需盡早評估，根據(jù)病情嚴重程度進行分級治療。如評估顯示病情較重，可轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院，甚至收入重癥監(jiān)護室(ICU)治療，以避免延誤病情。2012年修訂的亞特蘭大AP診斷分級將患者有無器官衰竭、是否存在局部并發(fā)癥和器官衰竭持續(xù)時間作為MAP、MSAP和SAP的判斷標準[2]。還有很多AP嚴重程度評分可用于預測患者的病情，但多數(shù)評分系統(tǒng)計算方法復雜，且往往需72 h后才會出現(xiàn)陽性結(jié)果，此時患者臨床癥狀可能已較重，顯示出較差的陽性預測值，如APACHE(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation)Ⅱ、Glasgow、Ranson、HAPS(harmless acute pancreatitis score)以及最新推出的PASS(Pancreatitis Activity Scoring System)，PASS特異性雖較高，但敏感性較低[3]。對于早期AP嚴重程度的評估，建議采用修訂亞特蘭大標準嚴重程度分級，器官衰竭的評估采用改良Marshall評分(動態(tài)評估呼吸、循環(huán)、腎臟功能)，結(jié)合多種評分系統(tǒng)綜合分析病情嚴重程度。

3. 預后影響因素：研究表明，高齡、合并多種疾病、出現(xiàn)全身性炎癥反應綜合征(systemic inflam-matory response syndrome, SIRS)、肥胖、血尿素氮(BUN)和(或)血細胞比容(HCT)升高、胸腹腔積液以及精神狀態(tài)的改變可能提示AP預后較差，可作為觀察病情的參考指標[4-7]。

二、病因治療

確定AP診斷并評估其嚴重程度后，在給予積極液體復蘇等治療的同時，應盡早明確病因，針對病因進行治療，以避免病情進一步發(fā)展或復發(fā)。目前我國AP患者最常見的三大病因是膽石癥、高脂血癥和乙醇[1]。

1. 膽石癥：膽源性胰腺炎合并急性膽管炎患者，如出現(xiàn)Charcot三聯(lián)征(腹痛、高熱寒戰(zhàn)、黃疸)，甚至Reynolds五聯(lián)征(Charcot三聯(lián)征、休克、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制)，應行急診(24 h內(nèi))ERCP置入鼻膽管或膽管支架引流，或行Oddi括約肌切開術(shù)。對于存在膽管梗阻，但無膽管炎的AP患者，ERCP的時機尚存爭議。我國2013年AP診治指南認為，除合并膽管炎者外，有條件的單位對于SAP合并膽總管擴張者也可考慮行急診ERCP[1]。日本2015年AP處理指南認為存在膽管炎以及持續(xù)性膽管梗阻的患者應行急診ERCP和Oddi括約肌切開術(shù)[8]。最新的2018年美國胃腸病學會(AGA)AP處理指南建議，對于無膽管炎的急性膽源性胰腺炎患者無需行急診ERCP，因其并不能降低病死率以及多個或單個器官衰竭、胰腺感染發(fā)生率[9]。

關(guān)于急性膽源性胰腺炎患者的膽囊切除時機，相關(guān)研究顯示懷疑膽源性胰腺炎的患者在首次住院期間即完成膽囊切除術(shù)，能顯著降低膽石癥相關(guān)并發(fā)癥復發(fā)率和病死率，降低胰腺炎復發(fā)再入院率以及胰膽管并發(fā)癥發(fā)生率[10]。從腹腔鏡手術(shù)轉(zhuǎn)開腹手術(shù)的比例和操作難度來看，早期與延遲行膽囊切除術(shù)之間無明顯差異。因此，2018年AGA指南建議，對于急性膽源性胰腺炎患者，有條件的單位在首次住院時即應完成膽囊切除術(shù)[9]。

2. 高脂血癥：高三酰甘油血癥(hypertrigly-ceridemia, HTG)在我國已躍升為AP的第二大常見發(fā)病原因。當前把HTG引起的AP稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)[11]。滿足以下任意一項即可診斷HTGP：①在AP診斷基礎上血清三酰甘油(triglyceride, TG)>11.3 mmol/L；②在AP診斷基礎上血清TG為5.65～11.3 mmol/L，且血清呈乳糜狀。與其他病因引起的AP相比，HTGP具有病情易重癥化、易復發(fā)等特點，治療亦有其特殊性[12]。研究發(fā)現(xiàn)HTGP患者發(fā)病時的血清TG水平與病情嚴重程度呈正相關(guān)[13-15]，因此早期降脂治療可能減輕HTGP的病情嚴重程度，改善預后。降脂治療目標為盡快使血清TG降至 5.65 mmol/L以下[16]。目前早期降脂方案可分為無創(chuàng)的藥物治療(胰島素、肝素等)和有創(chuàng)的血液凈化治療(血漿置換、血液濾過等)兩大類[17]。南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科胰腺疾病團隊在國內(nèi)外首次開展了HTGP降脂治療的隨機對照試驗(RCT)，比較早期高容量血液濾過(high-volume hemofiltration, HVHF)與低分子量肝素(low-molecular-weight heparin, LMWH)聯(lián)合胰島素治療降脂效果的差異及其對臨床預后的影響，結(jié)果顯示HVHF治療組實現(xiàn)降脂達標(TG<5.65 mmol/L)需時約9 h，而LMWH+胰島素治療組在48 h后方能達到降脂目標；兩組間局部胰腺并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)率、病死率和住院時間無明顯差異，但HVHF治療組持續(xù)性器官衰竭發(fā)生率顯著高于LMWH+胰島素治療組，住院費用為后者的2倍；對于基線SIRS評分≥2、被預測為SAP的患者，HVHF改善預后的作用并不優(yōu)于LMWH+胰島素[18]。該研究結(jié)果表明，雖然HVHF較之LMWH聯(lián)合胰島素方案降脂更快，但在臨床預后和費用方面并不優(yōu)于后者。LMWH聯(lián)合胰島素降脂方案有效且費用更低、簡便易行，可在各級醫(yī)院使用。筆者建議僅對有腎臟等器官衰竭的重癥HTGP患者采用血液凈化治療。

3. 乙醇：大量研究發(fā)現(xiàn)，對于急性酒精性胰腺炎患者，住院期間給予相應干預措施，如指導戒酒、控制飲食等，可顯著降低胰腺炎復發(fā)再入院率[9]。住院期間的治療可考慮補充復合維生素B、葉酸等。如患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)神志改變，需警惕戒斷綜合征可能。

三、液體復蘇

AP發(fā)病早期，因胰腺損傷致炎癥介質(zhì)和胰酶釋放入血，引起血管內(nèi)皮損傷。特別是SAP患者常因毛細血管滲漏和胰腺炎性物質(zhì)滲出，體液大量丟失，早期即出現(xiàn)低血容量性休克，如不予積極的抗休克治療，將發(fā)生多器官衰竭，這是SAP患者早期死亡的原因之一[19]。因此，所有SAP患者均應早期積極行液體復蘇，在發(fā)病12～24 h內(nèi)進行最為有效，超過24 h后補液可能作用有限。積極補液定義為每小時輸入250～500 mL(或5～10 mL·kg-1·h-1)等滲晶體液，建議首選乳酸鈉林格液(平衡液)[8,20-21]，也可選用0.9% NaCl溶液，大量輸液時可補充白蛋白(膠體液)，不推薦羥乙基淀粉作為膠體液用于液體復蘇[9,22]。對于有低血壓、少尿、皮膚濕冷等低血容量性休克表現(xiàn)者，可選用乳酸鈉林格液或0.9% NaCl溶液，以500～1 000 mL/h的速率快速靜脈補液，糾正低血壓。但患者存在慢性心功能不全或腎衰竭時應限液、限速。需注意觀察輸液引起的肺水腫。入院6 h內(nèi)以及后續(xù)24 h、48 h需重新評估所需輸液量。積極液體復蘇的目標包括三個方面。①臨床指標：心率<120次/min，平均動脈壓65～85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，尿量>0.5～1 mL·kg-1·h-1；②實驗室指標：HCT<44%，BUN和血乳酸水平下降；③ICU有創(chuàng)檢測指標：中心靜脈壓8～12 mm Hg。過度的液體復蘇可能引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥以及腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)[23-24]，因此如發(fā)現(xiàn)液體復蘇過量或組織間隙水腫，可增加膠體液比例，予利尿治療，必要時給予去甲腎上腺素等血管活性藥物[20]。

四、營養(yǎng)治療

近10年來，隨著腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)研究的增多，營養(yǎng)支持治療的理念不斷更新發(fā)展。AP營養(yǎng)治療的理念經(jīng)歷了從禁食讓“胰腺休息”到經(jīng)口飲食縮短病程、從經(jīng)口喂養(yǎng)流質(zhì)到首次直接固體飲食、從腸外營養(yǎng)到腸內(nèi)營養(yǎng)保護腸道屏障、從延遲腸內(nèi)營養(yǎng)到早期48 h腸內(nèi)營養(yǎng)、從經(jīng)鼻空腸管腸內(nèi)營養(yǎng)到先經(jīng)鼻胃管、不能耐受再行經(jīng)鼻空腸管腸內(nèi)營養(yǎng)的理念更新[22]。傳統(tǒng)觀點認為治療AP需禁食使“胰腺和腸道休息”，以免進一步刺激胰腺分泌。近期證據(jù)則與傳統(tǒng)觀點相反，表明早期飲食對AP患者有益。維持腸內(nèi)營養(yǎng)被認為有助于保護腸黏膜屏障、減少菌群移位，從而降低發(fā)生感染性胰周壞死以及其他嚴重并發(fā)癥的風險，喚醒腸道比腸道休息更為重要[25]。2018年AGA指南分析了11項RCTs，結(jié)果顯示早期和延遲進食病死率無明顯差異，但延遲進食組胰腺壞死需干預的風險為早期進食組的2.5倍，感染性胰周壞死、多器官衰竭、總體壞死性胰腺炎發(fā)生率增加[9]。我國AP多學科診治共識建議，早期腸內(nèi)營養(yǎng)時機在入院后3～5 d內(nèi)[20]；最新AGA指南則建議在入院24 h內(nèi)，但應根據(jù)患者腹痛以及腸功能恢復情況制訂個體化治療方案[9]。

最新AGA指南推薦在患者能耐受的情況下早期經(jīng)口進食，可嘗試低脂或正常脂含量，可予軟食或普食，并不一定需要從流質(zhì)飲食開始[9]。但這可能更適用于MAP患者，MSAP和SAP患者由于疼痛、嘔吐、腸梗阻等原因，可能無法耐受經(jīng)口飲食，需放置腸道營養(yǎng)管進行營養(yǎng)支持。已有大量RCTs表明與腸外營養(yǎng)(全腸外營養(yǎng))相比，接受腸內(nèi)營養(yǎng)(經(jīng)口或經(jīng)腸道營養(yǎng)管)者感染性胰周壞死、單器官衰竭、多器官衰竭風險均降低[9]。日本指南指出，腸內(nèi)營養(yǎng)預防感染的意義大于營養(yǎng)支持本身，所以并不要求早期腸內(nèi)營養(yǎng)必須達到機體熱量需求[8]。腹腔內(nèi)壓力高、腸功能恢復不理想，無法建立腸內(nèi)營養(yǎng)時，早期也可先給予腸外營養(yǎng)，待腸功能恢復后再行腸內(nèi)營養(yǎng)[21]。

既往指南原則上要求留置鼻飼管至空腸并穿過Treitz韌帶以給予腸內(nèi)營養(yǎng)。有3項RCTs對AP患者經(jīng)鼻胃管與鼻腸管(鼻十二指腸管或鼻空腸管)營養(yǎng)支持進行比較，均未發(fā)現(xiàn)兩者間病死率存在明顯差異[22]。然而，由于RCTs數(shù)量較少、參與者盲法問題導致實施偏倚風險較高、結(jié)局評價問題導致測量偏倚風險較高等方法學問題，導致證據(jù)質(zhì)量較低。此外，研究對這兩種方法的安全性，包括誤吸風險的關(guān)注也不夠。因此，對于存在胃流出道梗阻者，還是建議經(jīng)鼻空腸管給予腸內(nèi)營養(yǎng)[9]。

五、抗菌藥物的早期使用

AP早期抗菌藥物的使用也是一個充滿爭議的問題。2015年日本AP處理指南指出，對于MAP患者，因其感染發(fā)生率和病死率均較低，沒有必要預防性使用抗菌藥物；對于SAP以及壞死性胰腺炎患者，早期(發(fā)病72 h內(nèi))預防性使用抗菌藥物可能有助于改善患者預后[8]。2015年意大利SAP共識指南認為，SAP患者不應常規(guī)預防性使用抗菌藥物，但高?；颊?胰腺壞死范圍大于50%，感染風險高)可選擇碳青霉烯類抗菌藥物預防性治療[21]。2018年最新AGA指南觀點為，對于預測可能為SAP或壞死性胰腺炎的患者，建議不預防性使用抗菌藥物，即只要不存在感染，AP早期均不使用抗菌藥物預防性抗感染治療[9]。由于早期廣譜抗菌藥物的使用易誘發(fā)多重耐藥菌(如耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌)和繼發(fā)真菌感染等二重感染。筆者經(jīng)驗為對合并膽管炎或膽囊炎的急性膽源性胰腺炎患者給予抗感染治療，非膽源性胰腺炎患者早期無感染證據(jù)時均不給予預防性抗感染治療。我國指南推薦的方案為：①碳青霉烯類；②青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；③第三代頭孢菌素+抗厭氧菌；④喹諾酮類+抗厭氧菌。療程7～14 d，特殊情況下可延長使用時間[1,20]。

六、器官功能維護

1. 腸功能維護：AP可引起腸黏膜損傷，而腸黏膜屏障功能的維持對于減少全身并發(fā)癥，特別是感染發(fā)生具有重要意義，因此AP早期治療需重視腸道功能的維護。早期可給予生大黃、芒硝、硫酸鎂、乳果糖等促進腸蠕動，同時予皮硝外敷減輕腸道水腫[1,20]。如有麻痹性腸梗阻并引起腹內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension, IAH)，可給予新斯的明肌肉注射，但需注意患者有無相關(guān)禁忌證(癲癇、心絞痛、室性心動過速、機械性腸梗阻、尿路梗死、支氣管哮喘等)。盡早恢復飲食和腸內(nèi)營養(yǎng)對于預防腸功能衰竭具有重要意義。益生菌可調(diào)節(jié)腸道免疫和腸道菌群失調(diào)，但目前對于是否早期給予益生菌治療存在較大爭議。

2. 呼吸功能支持：MSAP和SAP患者常出現(xiàn)急性肺損傷和呼吸功能衰竭，可予鼻導管吸氧或面罩吸氧，以及胸腔積液引流、利尿減輕肺水腫等治療，以維持血氧飽和度在95%以上，并建議動態(tài)監(jiān)測血氣分析結(jié)果。如進展至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，則建議給予機械通氣，呼吸道分泌物多的患者可考慮行氣管鏡下肺泡灌洗治療，待病情好轉(zhuǎn)后盡早脫機，避免呼吸機相關(guān)性肺炎以及氣壓傷等并發(fā)癥發(fā)生[1,20]。對于是否使用激素目前爭議較大，筆者團隊的研究認為使用激素并不能降低病死率，但可改善ARDS癥狀，降低機械通氣率。

3. 腎功能支持：AP早期常因血容量不足和IAH引起腎臟血流灌注減少，進而引起急性腎損傷或腎衰竭，早期建議通過積極的液體復蘇改善腎臟灌注，穩(wěn)定血流動力學，對于有IAH的患者應積級給予降腹內(nèi)壓干預，保護腹腔灌注壓在60 mm Hg以上。如經(jīng)上述治療措施腎功能改善不佳，可考慮持續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)，其指征為急性腎衰竭，或尿量≤0.5 mL·kg-1·h-1；早期伴2個或2個以上器官衰竭；SIRS伴心動過速、呼吸急促，一般治療效果不佳；伴嚴重水電解質(zhì)紊亂；伴胰性腦病[1]。

4. 早期防治IAH/ACS：MSAP和SAP易出現(xiàn)IAH，部分SAP患者甚至可出現(xiàn)ACS。腹腔內(nèi)壓力升高主要是由腸麻痹時腸道積氣、積液、腹腔內(nèi)大量壞死組織和液體滲出所致；其次，大量蛋白丟失致腹壁水腫、彈性下降，腹腔內(nèi)實質(zhì)器官的病理性腫大也可使腹內(nèi)壓急劇升高；同時，在治療和搶救過程中，大量輸血、輸液使細胞外液容量增加，最終導致IAH/ACS發(fā)生[26]。臨床治療主要包括非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩方面。非手術(shù)治療包括：①給予大黃、芒硝通便，麻痹性腸梗阻患者加用新斯的明促進腸蠕動，盡早給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)維護腸黏膜屏障功能；②置入鼻胃管胃腸減壓，肛管減壓；③經(jīng)皮腹腔穿刺置管引流腹腔積液；④鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛減輕腹壁肌肉張力，必要時行神經(jīng)肌肉阻滯；⑤如有組織水腫考慮系液體過多所致，可限制液體攝入，予利尿或血液超濾，減輕組織水腫；⑥休克患者給予升壓藥以維持腹腔灌注壓。如非手術(shù)治療無效，存在持續(xù)腹內(nèi)壓>25 mm Hg伴有新發(fā)器官衰竭，特別是合并胰腺包裹性壞死腔內(nèi)出血的患者，因引流不暢，經(jīng)多學科討論可選擇剖腹減壓術(shù)[20-21]。

七、結(jié)語

綜上所述，對于AP的早期治療，首先應明確診斷，評估病情嚴重程度，注意影響預后的因素。重癥患者應盡早轉(zhuǎn)診綜合性醫(yī)院，即有ICU、影像醫(yī)學科、能行內(nèi)鏡超聲、ERCP、血管介入操作、能處理胰腺壞死的醫(yī)院。早期主要治療原則包括：積極液體復蘇，但需動態(tài)評估，避免液體過量；合并膽管炎者行急診ERCP；盡早經(jīng)口進食或腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療[27]；早期不建議預防性使用抗菌藥物，有感染證據(jù)時可遵循降階梯治療原則使用抗菌藥物；對于AP引起的器官衰竭，應早期給予維護支持治療，重視早期腸道功能衰竭的防治。