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        IL-33/ST2信號通路與炎癥性腸病的關(guān)系*

        2019-12-24 11:51:13董月美趙美華馮百歲
        胃腸病學(xué) 2019年8期
        關(guān)鍵詞:粒細(xì)胞纖維化炎性

        董月美 張 方 趙美華 馬 娜 馮百歲

        鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(450014)

        炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種原因不明的腸道慢性疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。越來越多的研究表明,基因、環(huán)境、免疫、微生物等均與IBD腸道屏障破壞密切相關(guān)[1]。白細(xì)胞介素-33(IL-33)是新發(fā)現(xiàn)的IL-1超家族細(xì)胞因子,通過其受體ST2介導(dǎo)的通路參與多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展,包括IBD,但其作用機(jī)制尚未明確。IL-33被認(rèn)為是細(xì)胞破壞或凋亡相關(guān)的“警戒素”,廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞,如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、樹突細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等,參與機(jī)體多種組織損傷過程,并與IBD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。有研究證實(shí)在CD和UC發(fā)病中,IL-33的作用機(jī)制不盡相同[3-4],可能在腸黏膜中發(fā)揮促炎和保護(hù)的雙重作用。研究顯示,IL-33/ST2信號通路與IL-1受體輔助蛋白結(jié)合后發(fā)揮促炎效應(yīng),同時(shí)與腸道黏膜保護(hù)和黏液屏障修復(fù)、促纖維化以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等有關(guān)聯(lián)[5]。本文就IL-33/ST2信號通路與IBD的關(guān)系作一綜述。

        一、IL-33的生物學(xué)特性

        作為高內(nèi)皮小靜脈核因子(nuclear factor of high endo-thelial venules, NFHEV),IL-33基因定位于人9號染色體上,該基因共包含7個(gè)外顯子,第1~3個(gè)外顯子編碼與IL-33核定位有關(guān)的N末端序列,其余外顯子編碼IL-1家族共有的C末端序列[6]。細(xì)胞核內(nèi)全長IL-33可通過染色體結(jié)合基序MXLRSG片段與組蛋白H2A、H2B形成的二聚體與染色體結(jié)合,介導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞,調(diào)控腸道固有層Th2型免疫反應(yīng)[7]。但近期研究[8]表明CD患者末端結(jié)腸和盲腸固有層黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)數(shù)量明顯高于健康對照組,IL-33通過作用于腸道Treg細(xì)胞,增加結(jié)腸組織內(nèi)ST2+Treg細(xì)胞的數(shù)量,進(jìn)而參與特定病毒介導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng)。此外,IL-33可刺激幼稚樹突細(xì)胞分化成熟,后者可發(fā)揮抗原呈遞作用,并促進(jìn)炎性因子IL-1β 和 IL-6產(chǎn)生[7]。IBD發(fā)病機(jī)制與Th1、Th2型免疫反應(yīng)失衡以及Th17細(xì)胞分化狀態(tài)均相關(guān),如白血病抑制因子(LIF)可通過某種機(jī)制阻斷Th17細(xì)胞分化,從而減輕IBD相關(guān)結(jié)腸炎癥的進(jìn)展[9]。

        胞外IL-33亦可誘導(dǎo)內(nèi)皮下中性粒細(xì)胞或內(nèi)皮下細(xì)胞緊密連接受體蛋白、主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ類分子、抗原呈遞相關(guān)細(xì)胞因子等表達(dá)增多[10]。IBD活動期腸道固有層存在大量中性粒細(xì)胞浸潤,中性粒細(xì)胞促進(jìn)活性氧簇(ROS)和核因子-κB(NF-κB)相關(guān)炎性因子釋放,加速疾病進(jìn)程。同時(shí),IL-33經(jīng)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等剪切和轉(zhuǎn)錄后修飾,轉(zhuǎn)化為成熟IL-3395-270、 IL-3399-270、IL-33109-270等肽段,這些成熟肽段的生物學(xué)活性較之前增加10~30倍[11-13]。

        二、IL-33/ST2信號通路

        IL-33通過與ST2受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性,ST2受體類似于IL-1相關(guān)受體(IL1RL1),均屬Toll-IL-1受體(TIR)家族。體內(nèi)ST2存在4種亞型:ST2L、sST2、ST2V以及ST2LV。其中,ST2L和sST2主要在IBD以及其他免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。ST2L受體包括免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)和TIR胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域三個(gè)部分;sST2(可溶性受體)含有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和9個(gè)氨基酸序列。IL-33與ST2L和IL-1受體輔助蛋白組成的受體復(fù)合物結(jié)合,將信號從胞外傳遞至胞內(nèi),并伴隨IL-1激酶(I-RAK)介導(dǎo)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6)和髓樣分化因子88(MyD88)或其銜接蛋白的募集,從而激活下游的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),而MAPK可反作用于c-JUN的N端激酶(JNK),活化核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1),調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[14-15]。同時(shí),TRAF6亦可激活NF-κB激酶復(fù)合體抑制物(IKK),引發(fā)Th2型免疫反應(yīng),促進(jìn)IL-13、IL-5、IL-4等炎性因子生成[16]。

        三、IL-33/ST2信號通路與IBD

        1. IL-33促進(jìn)炎癥進(jìn)展:研究指出IL-33主要隨細(xì)胞凋亡被大量釋放,啟動機(jī)體固有免疫[17]。Toll樣受體(TLRs)主要存在于模式識別受體細(xì)胞膜上,參與免疫反應(yīng)的激活、炎性疾病的發(fā)生以及腫瘤的發(fā)病等過程。有研究認(rèn)為TLR4可能參與刺激IL-33產(chǎn)生并激活其受體通路,IL-33通過與受體ST2和IL-1受體輔助蛋白相互作用,激活NF-κB 和MAPK激酶信號通路,促進(jìn)極化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子,如IL-5 、IL-13等,最終破壞黏膜相關(guān)器官的完整性,如胃腸道黏膜[18]。此外,IBD患者腸道免疫失調(diào)與中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤有關(guān)。對IBD炎性腸黏膜的研究[19]顯示,IL-33可增加嗜酸性粒細(xì)胞浸潤并共定位表達(dá),而嗜酸性粒細(xì)胞可介導(dǎo)白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,并發(fā)揮抗原呈遞功能參與炎癥進(jìn)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),Th2型免疫反應(yīng)為主的UC患者IL-33水平不僅與疾病活動性相關(guān),且其相關(guān)蛋白水平明顯高于健康對照組和緩解期患者,但在以Th1型免疫反應(yīng)為主的CD患者中上述表現(xiàn)卻不明顯[20]。腸固有層間充質(zhì)細(xì)胞參與腸道固有免疫、免疫穩(wěn)態(tài)、上皮屏障維持等,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),IBD患者腸道間充質(zhì)細(xì)胞IL-33表達(dá)水平增高,參與加速腸道炎癥反應(yīng)、抑制傷口愈合以及破壞黏膜屏障等進(jìn)程[21]。

        2. IL-33與腸纖維化形成:腸纖維化形成過程與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性因子釋放、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相關(guān)細(xì)胞激活以及ECM的沉積、促纖維化因子釋放等有關(guān),最終導(dǎo)致腸腔狹窄[22]。ST2受體分布于成纖維細(xì)胞表面,IL-33/ST2信號通路通過刺激炎性因子IL-13產(chǎn)生,介導(dǎo)纖維化相關(guān)下游分子,如膠原蛋白、纖連蛋白等表達(dá)[23]。NF-κB在多種炎性疾病中調(diào)控疾病進(jìn)程,其激活可導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)、ECM合成,促進(jìn)纖維化進(jìn)程[24]。而IL-33/ST2信號通路發(fā)揮作用與NF-κB的激活有關(guān),該通路亦可能與IBD特別是CD腸道纖維化的發(fā)生有關(guān)。此外,IL-33亦可增強(qiáng)Ⅰ型膠原α1 鏈(COL1A1)、Ⅲ型膠原α1鏈(COL3A1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等的表達(dá),其中CTGF可通過促進(jìn)纖維蛋白和膠原蛋白表達(dá)引起ECM沉積,誘導(dǎo)腸道纖維化形成[25-27]。IBD患者腸道微生物失調(diào)是IBD發(fā)病機(jī)制中腸道黏膜免疫紊亂的主要原因之一。其中,黏附侵襲性大腸埃希菌被認(rèn)為可能參與IBD,特別是CD纖維化的形成過程[28]。Imai等[29]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),該致病菌通過鞭毛蛋白誘導(dǎo)ST2受體表達(dá)增多,通過IL-33/ST2通路促進(jìn)腸道纖維化,這一發(fā)現(xiàn)為腸道纖維化的治療提供了新思路。近期研究[28]發(fā)現(xiàn),IL-33激活并參與由Th1細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、自然殺傷T淋巴細(xì)胞(NKT細(xì)胞)等介導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng),該過程可能與纖維化過程緊密相關(guān)。

        3. IL-33與腸道黏膜屏障:腸道黏膜屏障由黏膜腸腔面至黏膜毛細(xì)血管管腔之間的多種組織成分,如腸上皮、結(jié)締組織、表面黏液層、毛細(xì)血管等構(gòu)成。其中,杯狀細(xì)胞分泌黏液糖蛋白,以黏蛋白2(MUC2)為主,參與腸道表面黏液層的組成[30]。研究[31]顯示IL-33通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化,影響MUC2 mRNA表達(dá),經(jīng)蛋白質(zhì)的二聚化、糖基化、寡聚化等生物學(xué)過程,促進(jìn)MUC2生成,修復(fù)杯狀細(xì)胞并減輕腸道炎癥,保護(hù)腸上皮的完整性。有研究[32]表明,肥大細(xì)胞作為一類組織駐留免疫細(xì)胞,優(yōu)先分布于軀體屏障組織,如皮膚和黏膜,亦包括腸上皮細(xì)胞間。肥大細(xì)胞通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞通透性、免疫信號通路、炎癥的發(fā)生和消退、組織重塑等過程參與IBD疾病進(jìn)程。肥大細(xì)胞高表達(dá)IL-33受體ST2,通過調(diào)節(jié)IL-33/ST2信號通路,促進(jìn)細(xì)胞因子IL-13 和 IL-22生成。其中,IL-13主要由Th2細(xì)胞分泌產(chǎn)生,而CD和UC的發(fā)病機(jī)制可能與Th1/Th2比例失調(diào)有關(guān),因此IL-33亦可通過調(diào)節(jié)Th細(xì)胞間的平衡影響疾病進(jìn)程。IL-13還可與STAT6作用,促進(jìn)上皮細(xì)胞存活和遷移。IL-22通過特異性表達(dá)于上皮細(xì)胞的IL-22受體直接作用于腸上皮細(xì)胞,促進(jìn)腸腔內(nèi)黏液生成和上皮細(xì)胞增殖、遷移,從而保護(hù)腸道黏膜[33]。緊密連接蛋白-1(ZO-1)、鏈接黏附分子(JAMs)、咬合蛋白 (occludin)、 閉合蛋白(claudins)等緊密連接蛋白參與腸道黏膜修復(fù),而肥大細(xì)胞可通過脫顆粒過程促進(jìn)ZO-1蛋白表達(dá)。低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在IBD患者腸道組織黏膜中大量聚集,參與腸上皮細(xì)胞完整性和免疫平衡的維持。近期有學(xué)者認(rèn)為,HIF-1α可通過刺激IL-33過表達(dá)抑制炎癥進(jìn)展,維持腸道黏膜穩(wěn)態(tài)[34]。此外,Xiao等[35]的研究發(fā)現(xiàn),IL-33可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞中抗菌肽-胰衍生蛋白3γ(Reg3γ)生成,進(jìn)而抑制腸道細(xì)菌增殖,保護(hù)腸黏膜免受細(xì)菌過度侵襲。IL-33還參與誘導(dǎo)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、穩(wěn)態(tài)維持、細(xì)胞生長等相關(guān)的細(xì)胞因子如血管生成素相關(guān)蛋白2、Reg3β等表達(dá),維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[32]。IL-33可通過促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生成胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP),間接作用于樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞,分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β),發(fā)揮黏膜保護(hù)作用[36]。

        4. IL-33與腫瘤發(fā)生:腫瘤發(fā)生過程與Th1/Th2型免疫反應(yīng)平衡有關(guān)。有研究[37]發(fā)現(xiàn)Th1型免疫反應(yīng)傾向于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞互相排斥,而Th2型免疫反應(yīng)則可抑制抗腫瘤免疫并促進(jìn)傷口愈合、促進(jìn)腫瘤發(fā)生。炎性因子前列腺素E2通過增加樹突細(xì)胞內(nèi)IL-33表達(dá),破壞Th1/Th2型免疫反應(yīng)平衡,最終促進(jìn)腫瘤發(fā)生。IL-33可通過ST2/NF-κB途徑增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2/MMP9)表達(dá)以刺激細(xì)胞遷移,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和生長[38]。此外,在結(jié)直腸癌中,IL-33可刺激促血管生長因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)分泌增加[39]。然而,在炎癥相關(guān)結(jié)腸癌小鼠模型中,IL-33缺失導(dǎo)致小鼠體內(nèi)腫瘤數(shù)量和體積增加,可能與IL-33調(diào)節(jié)腸道免疫球蛋白A(IgA)微生物軸有關(guān)[40]。

        四、結(jié)語

        綜上所述,IL-33/ST2信號通路參與了IBD的疾病進(jìn)程。該通路首先可介導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng),參與促炎過程;其次,可激活纖維化細(xì)胞因子產(chǎn)生以及相關(guān)膠原蛋白表達(dá),促進(jìn)ECM沉積;再次,可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型、緊密連接蛋白表達(dá)以及抗菌肽分泌等機(jī)制參與黏膜保護(hù)作用;最后,可影響結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生和預(yù)后。因此,IL-33/ST2軸有可能成為IBD新的治療靶點(diǎn)。但I(xiàn)L-33/ST2通路及其成員的作用機(jī)制仍需深入探究,為IBD治療方案的選擇和疾病預(yù)后評估提供新思路。

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