華政潔

摘要：近年來，隨著人們生活水平的提高，高血壓已經(jīng)成為心血管、腦血管以及腎臟疾病的重要誘因，并且其發(fā)病率逐年上升。在文中分析了高血壓發(fā)病機制與菌群的關系，并就菌群改變導致高血壓的機制進行分析。為預防高血壓提供借鑒。

關鍵詞：高血壓;腸道菌群;機制研究

【中圖分類號】R544.1 ???【文獻標識碼】A ???【文章編號】2107-2306（2019）04-223-02

一、高血壓

隨著人民生活水平地提升，高血壓成為全球疾病負擔中心血管、腦血管和腎臟疾病的主要危險因素1。中國高血壓患病人數(shù)多達3億，而高血壓控制率僅9.7%。2017年，美國心臟病學會指南中定義超過130/80毫米汞柱的血壓水平即為高血壓，這充分體現(xiàn)了預防和管理高血壓的核心重要性。近年來，人們對腸道微生態(tài)與疾病的關系進行深入探索，越來越多的證據(jù)表明腸道微生物區(qū)系可能在代謝綜合征和相關疾病的發(fā)展中起著至關重要的作用。現(xiàn)有研究表明，2腸道屏障功能障礙和微生物群功能失調(diào)與高血壓有關，成為探索控制和管理高血壓的全新領域。

二、高血壓發(fā)病機制與腸道菌群的關系

應激、遺傳因素、代謝性疾病、血管緊張素Ⅱ、肥胖、酗酒吸煙、壓力過大、高鹽飲食等高血壓危險因素將會觸發(fā)自主神經(jīng)通路，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和機體炎癥反應，通過多種途徑導致高血壓。

1.高鹽飲食-腸道菌群-高血壓 ???過往研究主要針對于高鹽飲食引起循環(huán)鈉水潴留，致高血壓的發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可影響菌群，可通過誘導TH17細胞來驅(qū)動自身免疫免疫功能，促進血壓。研究人員給小鼠喂食高鹽飲食兩周，發(fā)現(xiàn)飲食導致一種被稱作鼠乳桿菌的有益細菌數(shù)量下降，這些小鼠具有更多的TH-17細胞數(shù)量，而且其血壓增加。當給具有高血壓的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌時，它們的TH-17細胞數(shù)量下降了并且他們的血壓也下降了。在12名人類受試者中，具有相同的發(fā)現(xiàn)3。

2.炎癥激活-腸道菌群-高血壓 ??腸道微生物含有豐富的交感神經(jīng)系統(tǒng)，在形成強大的全身和腸道免疫系統(tǒng)中起著重要作用。高血壓危險因素等親高血壓信號在室旁核中被感知，激活神經(jīng)炎癥并引起機體低度炎癥反應，增加交感神經(jīng)活動和去甲腎上腺素釋放到腸道，引起腸道炎癥反應：通透性增加、腸道病理改變、菌群失調(diào)。此外，可引起骨髓炎癥細胞活躍，作用于心臟、血管、腎臟、腸道等靶器官，致高血壓的發(fā)生。

3.差異基因-腸道菌群-高血壓 ??腸道微生物群已被證明能誘導宿主表觀遺傳的改變，在高血壓和慢性腎臟病中，表觀遺傳修飾發(fā)生了顯著的變化。研究表明，腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體和嗅覺受體，參與血壓的調(diào)節(jié);在小鼠中，圍產(chǎn)期暴露在高脂肪、高蔗糖飲食中會引發(fā)中樞腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導致高血壓，表明表觀遺傳可以解釋高血壓的遺傳力;腎臟甲基化改變易導致慢性腎臟病的發(fā)生，參與高血壓的形成。

三、菌群改變導致高血壓的機制

1.腸-腦軸

高血壓危險因素作用下，交感神經(jīng)被異常激活，可導致腸道炎癥增加和屏障通透性增強，墻剛度失調(diào)，形成一腸漏屏障。細菌代謝產(chǎn)物、TH17、血清素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)泄露入血液循環(huán)，作用于大腦室旁核小膠質(zhì)細胞引起低度炎癥反應，導致高血壓、腸道細菌類型的改變以及疾病的病理后果4。此外，腸道作為人體第二大神經(jīng)支配器官，含有豐富的腸內(nèi)固有神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)，可進行腸內(nèi)原位神經(jīng)系統(tǒng)通信。研究表明，腸道可以通過迷走神經(jīng)與大腦溝通，將感覺信號從腸道發(fā)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的孤束核，形成雙向作用通路。

2.腸腦-骨髓軸

腸道細菌除通過腸腦軸影響大腦外，還能影響外周免疫細胞和骨髓造血干細胞。有利于高血壓的信號會影響腸道微生物成分，導致腸道生物失調(diào)，增加骨髓和血中的炎癥細胞，骨髓高度受交感神經(jīng)系統(tǒng)的支配，影響造血干細胞和祖細胞的動員5，致異常增殖分化，研究表明包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和粒細胞在內(nèi)的髓系細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子和活性氧可能導致血管內(nèi)皮功能障礙和腎鈉排泄減少，造成靶組織損傷，其均與高血壓有關。釋放的炎癥因子反饋給大腦可加劇中樞炎癥。此外，骨髓所致的炎癥反應可作用于腸道，加重腸壁炎癥和腸道微生態(tài)紊亂，形成腸-腦-骨髓的惡行循環(huán)，導致了高血壓的發(fā)展和維持。

3.腸腦腎軸

在腸腦腎軸中，腸道微生物代謝產(chǎn)生的尿毒素等物質(zhì)進入腎臟造成損傷腎小球濾過功能受損，引起毒素潴留，反過來，隨著腎功能的下降，結腸取代腎臟成為尿素和尿酸的主要排泄部位。毒素潴留使腸道PH發(fā)生改變，加重腸上皮屏障功能的破壞，進一步導致腸道炎癥紊亂。另一方面，高血壓、慢性腎臟病使腎反射被破壞，故傳遞給大腦錯誤信息使交感神經(jīng)活動增強，循環(huán)炎癥反應加劇。

4.腸代謝

腸道具有內(nèi)分泌和代謝功能。在腸-腦-骨髓軸和腸-腦-腎軸中腸代謝貫穿其中。高血壓患者腸道微生態(tài)紊亂，菌群多樣性和豐富度發(fā)生異常改變，由內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的激素及腸道菌群代謝產(chǎn)物可通過腸漏屏障進入到循環(huán)，作用于心臟、血管、腎臟、骨髓等靶器官上的受體，引起炎癥反應，進而加速高血壓發(fā)生。腸道微生物群通過多種途徑與宿主相互作用，包括三甲胺（TMA）/三甲胺N-氧化物（TMAO）途徑、短鏈脂肪酸途徑以及初級和次級膽汁酸途徑。

5.外周炎癥反應

越來越多的證據(jù)表明血管周圍脂肪和炎癥在血管重塑中的作用，巨噬細胞及炎癥因子在血管周圍組織中呈現(xiàn)炎性浸潤，促使血管周圍脂肪產(chǎn)生促炎骨橋蛋白引起動脈瘤的形成。炎癥因子和免疫激活可以對血管內(nèi)皮細胞造成損傷，易致血管痙攣，管壁肌層進行修復的同時導致管腔變窄，若有脂肪沉積則易導致粥樣斑塊形成，多因素作用最終加速高血壓的形成。

四、展望

通過對腸道菌群與高血壓之間關系的研究，針對其中的惡性循環(huán)機制或可找到新的突破點。本文通過腸腦軸、腸腎軸、腸代謝等機制論述了腸道菌群與高血壓之間的關系，突出交感神經(jīng)異常激活引起的全身低度炎癥反應在高血壓形成中的重要作用。以腸道菌群為突破口，研究者發(fā)現(xiàn)了多種降低血壓的干預措施。然而可否將現(xiàn)有實驗結果應用于臨床高血壓的治療，仍有待進一步研究。

參考文獻

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doi： ?10.1161/CIRCRESAHA.116.307709