李佳 欒志偉 黃星 姚軍

骨質(zhì)疏松癥（ osteoporosis，0P） 是多種病因引起的一組骨病，以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點的一種全身性的骨代謝疾病。在多數(shù)0P中，骨組織的減少主要由于骨質(zhì)吸收增多所致，以骨骼疼痛、易于骨折為特征。在老年人群中更為多見，是導(dǎo)致老年人致殘的主要原因之一[1]。我國人群40歲以上骨質(zhì)疏松患病率約20%。我國60-69歲的老年女性的0P發(fā)生率高達50%-70%，老年男性為30%[2]。OP并發(fā)癥致殘率高，最嚴重的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松性骨折，以髖部骨折最為嚴重，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。

目前0P的病因及發(fā)病機制并不完全清楚，正常成人的骨骼中成骨細胞與破骨細胞處于一種動態(tài)平衡，使骨組織不斷更新，以維持骨骼的強度和彈性，骨保護蛋白（OPG），核因子-κB （NF-κB） 配體激活受體（RANKL）、腫瘤壞死因子家族新成員（RANK）參與并調(diào)節(jié)骨的動態(tài)平衡，這一動態(tài)平衡被破壞后導(dǎo)致骨的丟失引起骨質(zhì)疏松[3]。隨著骨細胞分子生物學(xué)研究的進展，發(fā)現(xiàn)OPG/RANKL/RANK信號通路是調(diào)控破骨細胞及骨質(zhì)疏松癥的重要途徑，在破骨細胞的形成和抑制中起著重要的調(diào)控作用。許多激素、細胞因子、生長因子通過作用于該信號通路影響骨代謝而導(dǎo)致0P。因此，對OPG/RANKL/RANK信號通路的深入研究，可為0P提供潛在的治療新途徑。

1、成骨細胞與破骨細胞

1.1成骨細胞（osteoblast OB）OB來源于骨髓間充質(zhì)干細胞，是骨形成過程中的重要功能細胞，是唯一負責骨形成的細胞類型，主要功能是分泌骨基質(zhì)并調(diào)節(jié)其鈣化，最終形成大量骨鹽沉積。OB通過Wnt信號/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)骨形成，此外OB在骨吸收中也扮演著重要的角色。OB產(chǎn)生的M-CSF，RANKL和OPG在破骨細胞形成和功能中起著必不可少的作用。

1.2 破骨細胞（osteoclast OC）OC是一種巨大的多核細胞，在骨髓基質(zhì)細胞分泌的多種因子作用下由單核細胞前體融合而成。由骨重建單元（BRUs）內(nèi)或其

周圍的細胞分泌的巨噬細胞克隆刺激因子（M-CSF）、核因子-κB （NF-κB） 配體激活受體（RANKL）等細胞因子的作用下刺激分化產(chǎn)生[4]。研究發(fā)現(xiàn)RANKL的增高與OC的激活存在一定的相關(guān)性，RANKL與OC及其前體細胞表面上的RANK結(jié)合后，能促進OC的分化、增殖、多核化以及增強骨吸收[5]。

1.3成骨細胞與破骨細胞的相互調(diào)節(jié)作用 OB不僅與骨形成密切相關(guān)，而且在骨吸收過程中也起著關(guān)鍵性作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，OB是調(diào)控骨吸收的中心細胞，大部分骨吸收因子的受體只存在于OB而非OC上，OB接受骨吸收因子的刺激后分泌RANKL，在M-CSF存在的前提下，RANKL與M-CSF結(jié)合到OC的前體細胞表面受體RANK和M-CSFR上，RANK胞內(nèi)區(qū)的特異性位點與OC內(nèi)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白（TRAFs）結(jié)合，即TRAF-6，引起OC下游信號的鏈式反應(yīng)[6]。而OB分泌的OPG則以二聚體的形式競爭性地與三聚體RANKL結(jié)合，阻斷RANK與RANKL的結(jié)合，從而抑制OC的形成和成熟過程。骨髓基質(zhì)干細胞向OB分化的過程中，OPG與RANKL的比值處于動態(tài)變化之中，隨著OB與基質(zhì)細胞的分化成熟，RANKL/OPG的比值縮小，最后將失去對OC的分化和成熟過程的調(diào)控，從而使骨形成與骨吸收達到動態(tài)平衡。故OB通過OPG/RANKL/RANK信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)著對OC分化活化與凋亡的關(guān)系。

2、OPG/RANKL/RANK信號通路概述

2.1骨保護素（OPG）OPG是1997年Simonet等[7]在測序胎鼠小腸cDNA文庫時發(fā)現(xiàn)的段序列，因其所表達的蛋白具有骨保護的作用而命名。OPG是OB和骨髓間充質(zhì)干細胞分泌的一種分泌型糖蛋白。OPG的蛋白有7個結(jié)構(gòu)域，形成3個功能區(qū)：①腫瘤壞死因子受體包括1-4結(jié)構(gòu)域，形成OPG的主要結(jié)構(gòu)域，執(zhí)行抑制OC的功能。②同源區(qū)5-6屬于死亡域，與Fas蛋白跨膜區(qū)形成融合蛋白，具有很強的細胞毒性，可以引起細胞的凋亡。③肝素結(jié)合屬于第7結(jié)構(gòu)域，其作用尚未明確[8]。

2.2 RANKL RANKL是于1998年Lacey等用OPG做探針時發(fā)現(xiàn)的OB或基質(zhì)細胞表面表達的OPG配體蛋白，人RANKL基因位于染色體13q14，其分子由317個氨基酸組成，分為3種亞型，跨膜蛋白RANKL1、RANKL2以及分泌型RANKL3，以RANKL1存在最為廣泛[9]。RANKL由OB、T細胞和內(nèi)皮細胞表達，是OC形成的關(guān)鍵因子。近幾年有文章描述RANKL的逆向信號現(xiàn)象，逆信號現(xiàn)象即跨膜的信號蛋白不僅可以向它的受體傳遞信號，還可以作為“反受體”接受信號，將細胞外的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)如宿主細胞內(nèi)。有證據(jù)表明表達RANKL的T細胞可接受來自重組RANK蛋白或重組OPG蛋白的逆向信號，從而促進T細胞凋亡。對同樣表達RANKL的OB，RANK是否可以通過RANKL發(fā)送逆向信號從而影響OB的功能狀態(tài)尚未有研究證實 [10]。另外RANKL在OB高爾基體中大量儲存，OPG則可使RANKL保持在胞內(nèi)，減少其釋放至胞膜及胞外[11]。

2.3 RANK? RANK于1997年Anderson等在直接測定人骨髓衍生樹突狀細胞cDNA時發(fā)現(xiàn)的。RANK在骨骼肌、小梁骨、肝臟、小腸以及腎上腺均有表達。RANK由616個氨基酸組成，可與TRAF1，2，3，5，6結(jié)合。RANK在體內(nèi)主要存在于可溶型和跨膜蛋白型兩種方式：前者在血液中存在，可發(fā)揮阻斷RANKL促進OC分化生長的功能; 后者存在于OC表面，選擇性地與RANKL結(jié)合，促使骨吸收[12]。RANK與RANKL結(jié)合后被激活，通過TRAFs啟動胞質(zhì)內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)，RANK有3個結(jié)合位點與TRAF2，5，6結(jié)合，其中最重要的是TRAF轉(zhuǎn)接RANK的刺激并傳導(dǎo)給下游的NF-κB、JNK和Src通路，從而促進OC的分化、成熟及阻止OC凋亡。

3、OPG/RANKL/RANK信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

3.1 OPG/RANKL/RANK信號系統(tǒng)通過激活一系列的信號級聯(lián)反應(yīng)，啟動和調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)OC的分化、活化和凋亡。RANKL可以提高NF-κB和c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）的活性。因此NF-κB、蛋白激酶C途徑、JNK與OPG/RANKL/RANK信號系統(tǒng)的激活有關(guān)[13]。RANK在細胞內(nèi)的特殊位點與TRAF的結(jié)合是所有信號傳導(dǎo)中最為關(guān)鍵的一步。RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活使TRAF6蛋白積聚，IKK激活，IκB被磷酸化降解，激活 NF-κB，并進入細胞核執(zhí)行核內(nèi)轉(zhuǎn)錄過程，增加AP-1家族中的c-Fos的表達，c-Fos進一步與活化的T細胞核因子結(jié)合并相互作用，啟動OC生成基因的轉(zhuǎn)錄。一般情況下RANKL可以激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（ TRAF6），后者進一步激活NF-κB和c-Jun氨基末端激酶（ JNK） 通路，同時促使C-Fos表達，故TRAF6和C-Fos是OC形成所必需的。此外，RANKL與RANK的結(jié)合激活了內(nèi)在的信號傳導(dǎo)級鏈，膜結(jié)合型RANKL或可溶性的RANKL結(jié)合并活化受體RANK，RANK刺激通過轉(zhuǎn)接分子（諸如TRAF和Gab 2） 誘導(dǎo)的NF-κB、MAPK和磷脂酰肌醇途徑以控制OC生成。破骨細胞最終形成的標志性事件是NFATc1的激活，NFATc1的表達依賴于TRAF6-NF-κB及c-Fos通路。激活的NF-κB可移至細胞核內(nèi)與NFATc1的啟動子結(jié)合，并且RANKL刺激后幾分鐘內(nèi)NFATc2亦結(jié)合于NFATc1的啟動子上，NFATc2與NF-κB共同激活NFATc1的啟動子，上調(diào)NFATc1的早期表達，并且在RANKL誘導(dǎo)下，TRAF6募集于RANK的胞質(zhì)端，進而動員細胞內(nèi)的鈣信號激活鈣神經(jīng)素，活化的鈣神經(jīng)素去磷酸化并激活NFATc1，隨后NFATc1轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，在其啟動子上與c-Fos、c-Jun形成三元絡(luò)合物，進而刺激NFATc1的自身放大表達 [14]。研究發(fā)現(xiàn)miRNA能通過調(diào)節(jié)不同的細胞因子從而影響OC的分化，例如TRAF6是miR -125a的靶基因，而NFATc1作為TRAF6的下游靶點，能夠通過結(jié)合miR -125a的啟動子來調(diào)節(jié)其表達，因此，miR -125a與TRAF6和NFATc1構(gòu)成了一個負反饋調(diào)節(jié)通路來調(diào)節(jié)OC的分化和成熟[15]。

4、OPG/RANKL/RANK信號通路的表達調(diào)控

4.1 激素 許多激素通過作用于OPG/RANKL/RANK信號通路影響骨代謝。雌激素是參與骨代謝的一種非常重要的激素，雌激素不僅可以促進OPG的分泌，也可以直接抑制RANKL受體激活和M-CSF介導(dǎo)的骨髓單核祖細胞分化為OC。研究發(fā)現(xiàn)雄激素可以通過調(diào)節(jié)成骨細胞OPG系統(tǒng)相關(guān)基因的表達影響OB對OC的介導(dǎo)功能，并發(fā)揮其對骨形成的作用[16]。降鈣素（CT）可抑制OC，促進OB的形成，使骨組織釋放入細胞外液的鈣鹽減少，鈣鹽沉積增加。甲狀旁腺激素（PTH）是一種促進骨吸收的激素，PTH能刺激OC增殖并加強其活動，還可抑制OB活動，從而使骨質(zhì)溶解，減少鈣鹽在骨中沉積。但PTH對骨吸收的作用可被雌激素所抑制，絕經(jīng)后雌激素缺乏會使骨對PTH的敏感性增加。

4.2 細胞因子 許多細胞因子能通過作用于RANKL來參與骨代謝，某些促進骨吸收的細胞因子，如M-CSF、前列腺素E2（PGE2）、白細胞介素（IL）-1和IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等均可刺激RANKL大量表達，促進其與OC前體表面的RANK結(jié)合，誘導(dǎo)多核OC的分化成熟。某些骨保護因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-7等，介導(dǎo)產(chǎn)生的OPG競爭性地結(jié)合RANKL，抑制OC分化成熟和骨吸收。

4.3 生長因子生長因子是另一類OPG/RANKL的調(diào)節(jié)器，胰島素樣生長因子（IGF-1）是骨代謝的一個重要生長因子，隨年齡增長骨組織對IGF-1的反應(yīng)性降低。研究表明IGF-1能促進RANKL的表達[17]。色素上皮衍生因子表達在骨組織上可以促進OB分化，可以促進OPG在OB上分泌，也可以抑制RANKL的表達從而抑制OC的分化。

4.4維生素 1， 25-（OH）2D3是促進OC形成及發(fā)揮骨吸收作用時的一種重要刺激因子，其與維生素D3受體結(jié)合可上調(diào)OB或基質(zhì)細胞中RANKL的表達，而RANKL可特異性的結(jié)合RANK，激活相關(guān)信號的級聯(lián)反應(yīng)，促進OC前體分化、融合為OC。同時，1，25-（OH）2D3還可通過調(diào)節(jié)骨微環(huán)境 M-CSF mRNA 的表達，促使M-CSF與其受體c-Fms結(jié)合，對OC的形成及增殖具有間接促進作用[18]。1，25-（OH）2D3可刺激位于OC封閉帶上整合素αvβ3的表達，而封閉帶對Ca2+濃度和pH的變化較為敏感，Ca2+作為第二信使，對下游信號的調(diào)節(jié)具有特異性作用，可影響OC的形成分化及功能發(fā)揮。

5、OPG/RANKL/RANK信號通路與骨質(zhì)疏松癥的作用

0P依據(jù)病因可分為：1）原發(fā)性骨質(zhì)疏松：是隨著年齡的增長必然發(fā)生的一種生理性退行性病變，分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥;2）繼發(fā)性骨質(zhì)疏松：指因某些疾病或藥物導(dǎo)致的骨丟失，如風濕性關(guān)節(jié)炎、藥物誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨丟失。

5.1原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

5.11絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）PMO是由于婦女絕經(jīng)后雌激素的嚴重缺乏，致OC活性增加，骨膠原的成熟和鈣化被抑制，引起繼發(fā)性鈣鹽減少及骨組織微結(jié)構(gòu)的改變，造成的高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。雌激素可通過OPG/RANK/RANKL信號通路參與調(diào)節(jié)OC生成和抑制骨吸收作用。雌激素主要通過兩條途徑影響骨代謝：1）雌激素通過與OC和OB上的雌激素受體（ER）結(jié)合，直接調(diào)節(jié)骨代謝。雌激素與OB表面的ER結(jié)合，促進膠原酶的分泌，釋放生長因子和細胞因子來促進骨的形成。雌激素通過ER途徑直接作用于破骨細胞前體或成熟的破骨細胞，抑制OC的分化、成熟及活性，誘導(dǎo)OC的凋亡，從而縮短OC壽命，減少OC數(shù)量，抑制骨吸收。2）雌激素通過與ER結(jié)合，調(diào)節(jié)各種細胞因子的分泌，如：OPG、M-CSF等。雌激素還可以負調(diào)控炎癥因子（如白細胞介素1、腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，以及上調(diào)轉(zhuǎn)化因子β的表達促進OC的凋亡[19]。

5.12 老年性骨質(zhì)疏松癥 老年性骨質(zhì)疏松癥是隨著年齡的增加，體內(nèi)干細胞向脂肪細胞轉(zhuǎn)化，OB的成分和功能下降，呈現(xiàn)成纖維細胞的重分化狀態(tài)，而OC在多種細胞因子的調(diào)控下分化增加，導(dǎo)致骨代謝軸失衡，造成的低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。另外OPGmRNA表達降低和RANKLmRNA表達增高可能是增齡性骨流失的重要原因之一 [20]。通過觀察老年性骨質(zhì)疏松患者血清細胞因子水平發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)的細胞因子通過影響骨髓微環(huán)境內(nèi)OPG/RANKL的比率來調(diào)節(jié)骨代謝。TNF-α在骨代謝中扮演著重要角色，能夠促進M-CSF和RANKL的表達。TNF-α通過增加M-CSF的受體c-fms在骨髓前體細胞表面的表達來調(diào)節(jié)骨髓中破骨前體細胞的充裕量 [21]。IFN-γ是OC分化的啟動因子，可以促進組織相容性復(fù)合體II類抗原（MHC-II）的表達，進而促進T細胞的增殖與活化，導(dǎo)致RANKL、TNF-α的高表達，致使OC的分化，誘發(fā)OP。

5.2繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

5.21風濕性關(guān)節(jié)炎（RA） RA是一種常見的慢性全身性炎性疾病，屬于自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在RA病人病灶部位發(fā)現(xiàn)大量OC前體和成熟OC，證明OC與RA密切相關(guān)。OC的過度增殖和異?；钴S打破骨代謝平衡，使骨吸收占優(yōu)勢，增加RA的風險。而OPG/RANKL/RANK信號通路可以直接調(diào)節(jié)OC的功能和活性。Geusens等[22]研究發(fā)現(xiàn)RANKL/OPG比值高的RA患者關(guān)節(jié)破壞程度要明顯高于對照組。Gurban等[23]研究證實RA病人關(guān)節(jié)中存在sRANKL含量升高和OPG水平下降，可能是RA骨質(zhì)破壞的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，OC介導(dǎo)的骨破壞是通過細胞間相互作用和多種細胞因子調(diào)控而實現(xiàn)的，炎癥關(guān)節(jié)產(chǎn)生的促炎因子主要有：IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-11、TNF-α，促炎因子可上調(diào)RANKL和RANK水平，促進OC發(fā)育，從而加劇骨吸收作用[24]。值得關(guān)注的是研究發(fā)現(xiàn)IL-6可以通過誘導(dǎo)OB和激活的T細胞表達RANKL來間接促進OC分化和成熟 這可能和風濕性關(guān)節(jié)炎軟骨退化和關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生機制有關(guān)[25]。

5.22 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（GIOP）GIOP在藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥中最為常見。目前GIOP發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后OP和老年性骨質(zhì)疏松癥，位居第3位。糖皮質(zhì)激素除了通過促進OB和骨細胞凋亡、降低成骨功能，抑制骨膠原及促進OC生成并延長其生存時間等直接抑制成骨，還可通過調(diào)節(jié)相關(guān)的細胞因子抑制骨局部血流量間接影響骨形成[26]。研究顯示人成骨細胞和骨細胞具有糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素可通過受體介導(dǎo)作用直接抑制OB的功能，誘導(dǎo)OB和骨細胞的凋亡，減少骨質(zhì)的形成。研究發(fā)現(xiàn)地塞米松通過下調(diào)磷酸化c-Jun蛋白和磷酸化的p46同型Jun N端激酶來下調(diào)OB中OPG的表達，同時上調(diào)RANKL基因的表達。張彥秋等[27]的實驗動物研究顯示使用高劑量糖皮質(zhì)激素后RANKL蛋白表達水平明顯升高，OPG蛋白表達水平明顯下降，同時大鼠骨組織中骨小梁紊亂并存在骨折，脂肪細胞空泡變性，骨髓腔水腫，造血細胞稀少，骨小梁周邊OB數(shù)量減少，多核OC增多。說明大劑量糖皮質(zhì)激素誘發(fā)了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。研究結(jié)果表明hRANKL敲除老鼠，通過抑制OPG/RANKL/RANK能防止激素性骨量減少和強度下降。綜上，糖皮質(zhì)激素不僅能促進OC生成和抑制OPG產(chǎn)生，并且刺激OB譜系產(chǎn)生OPG受體，與RANKL競爭OPG，從而促進骨的吸收導(dǎo)致骨量減少，骨強度降低。

6、OPG/RANKL/RANK信號通路在抗骨質(zhì)疏松治療藥物中的研究進展

OPG/RANKL/RANK信號通路是調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的關(guān)鍵信號通路，其在調(diào)節(jié)骨代謝方面的作用使其相關(guān)信號分子成為預(yù)防和控制OP備受關(guān)注的治療靶點。外源性的OPG、Fc-OPG、抗RANKL抗體及RANK-Fc融合蛋白等拮抗劑能夠有效地抑制RANKL對OC的作用。外源性O(shè)PG可抑制諸多刺激OC的因素從而抑制動物和人體的各種骨質(zhì)疏松模型。用重組OPG是提高OPG含量最直接的途徑之一，基因重組OPG應(yīng)用于卵巢切除小鼠骨質(zhì)疏松模型，其脛骨骨密度有明顯升高。研究證實重組的OPG與抗體Fc段融合的鑲嵌抗體OPG-Fc，具有抗骨吸收的作用，對OC的發(fā)育、分化和存活具有多重效應(yīng)，能呈劑量依賴性抑制絕經(jīng)后婦女骨吸收。通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)治療腫瘤和骨吸收等代謝性骨病中骨改建速率有一定的進展，研究證實OPG與RANKL基因轉(zhuǎn)染技術(shù)的應(yīng)用能顯著增強成骨及骨改建的速率。此外，RANKL全人源單抗denosumab已進入臨床階段，用于低骨量骨質(zhì)疏松女性，能顯著降低絕經(jīng)后婦女的骨轉(zhuǎn)換標志物水平，增加其骨密度。

7、結(jié)語

OP及其并發(fā)癥給社會帶來了嚴重的精神及經(jīng)濟負擔，而OP的控制與治療相當有限，故OP的發(fā)病機制及防治受到了越來越多的醫(yī)生和研究者的關(guān)注。OPG/RANKL/RANK信號通路是近幾年骨細胞分子生物學(xué)領(lǐng)域最為重要的發(fā)現(xiàn)之一，OPG/RANKL/RANK信號通路與OC的分化、活化及成熟之間存在著密切的關(guān)系，并且調(diào)控著OC骨吸收作用及OB骨形成作用之間的平衡，這為OP提供潛在的以細胞為基礎(chǔ)的治療新途徑。該信號通路的發(fā)現(xiàn)不僅闡明了OP的發(fā)病機理，而且其在骨骼正常生理活動中扮演著重要的角色，與多種骨疾病密切相關(guān)，深入研究此信號通路的調(diào)控機制，有助于新藥的研發(fā)和治療手段的更新。

參考文獻

[1] Shanb AA，Youssef EF.The impact of adding weight bearing exercise versus nonweigt bearing programs to the medical treatment of elderly patients with osteoporosis[J].Family Community Med，2014，3：176-181.

[2] Strom O，Borgstrom F，Kanis JA，et al.Osteoporosis： burden，health care provision and opportunities in the EU： a report prepared in collaboration with the international osteoporosis foundation （IOF） and the European federation of pharmaceutical industry associations （EF-PIA）[J]. Nat Rev Rheumatol，2010，6（2）： 99-105.

[3] 喻明麗. OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松中的研究進展[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012.（1B）：194-197.

[4] Boyce B F. Advances in the regulation of osteoclasts and osteoclast

Functions.J Dent Res，2013，92（ 10） ：860-867.

[5] 黎彥龍，何明，陳秉雄.OPG-RANKL-RANK信號系統(tǒng)是調(diào)節(jié)OC及OP的重要途徑[J].中國組織工程研究，2015.19（24）：3894-3898.

[6] 郭梁.OB、OC及OPG/RANKL/RANK軸與OP[J].中醫(yī)正骨，2010.22（7）：41-47.

[7]? Simonet WS.Lacey DL，Dunstan C.et al.Osteoprotegerin：A novel secreted protein involved in the regulation of bone density.Cell.1997;89（2）：309-319.

[8] van Roij MH，Mizumoto S，Yamada K，et al.Spondyloepiphyseal dysplasia，O mani type：Further definition of the phenotype.Am J Med Genet.2008;146A（18）：2376-2384.

[9] Greene ND，Stanier P，Copp AJ.Genetic of human neural tube defect.Human Mlecular Genetics.2009;18（R2）：R113-129.

[10]Sun M，F(xiàn)ink PJ.A new class of reverse signaling costimulators belongs to the TNF family [J].J Immunol，2007.179（7）：4307-4312.

[11] Ostrowski MC.A new role for OPG： putting RANKL in its place[J].J Bone Miner Res，2010，25（ 9） ：1905-1906.

[12] 李應(yīng)福，李寧. OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松中的研究進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2016.22（1）：115-119.

[13] Lacey DL，Tan HL，Liu I，et al.Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in nitro and vivo.Am J Pathol.2000;157（2）：435-448.

[14]任莉榮，徐永清.OC分化機制的研究進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015.21（12）：1522-1525.

[15]Guo L J，Liao L，Yang L，et al.MiR-125a TNF receptor-associated factor 6 to inhibit osteoclastogenesis[J].Exp Cell Res，2014，321：142-52.

[16]張川， 李孝鵬等.雄激素對體外OBOPG及其配體基因表達的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2007.13（2）：77-81.

[17] Cao JJ.Kuimoto P.Boudignon B.et al.Aging impairs IGF-1 receptor activation and induces skeletal resistance to IGF-1[J].J Bone Miner Res，2007.22（8）：1271-1279.

[18] Zhao Q， Shao J， Chen W，et al. Osteoclast differentiation and? gene regulation[J]. Front Biosci， 2007， 12： 2519-2529.

15-119.

[19]? Miranda-Carboni GA，Guemes M，Bailey S，et al.GATA4 regulates estrogen receptor-alpha-mediated osteoblast transcription.Mol Endocrinol.2011：25（7）：1126-1136.

[20] CaoJ，VentonNL，Sakat AT，et al.Expression of RANKL and OPGcorrelateswithage-relatedbonelossinmaleC57BL/6mice[J].J Bone Miner Res，2002，18（ 2） ：270-277.

[21]鄭青，梁寧.老年性骨質(zhì)疏松患者血清細胞因子水平與OPG/RANKL/RANK軸的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2012：17（32）：3651-3653.

[22] GeusensPP， LandewéRB， Garnero P， et al. The ratio of circulating osteoprotegerin to RANKL in early rheumatoid arthritis predicts later joint destruction.ArthritisRheum，2006，54：1772-1777.

[23] Gurban C Gotia S Gotia L et al. Synovial fluid OPG RANKLratio in arthritis diseases[J]， Curr Opin Biotech， 2011， 22（1）：S110.

[24] 孔祥鶴. OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松中研究最新進展[J].生命科學(xué)研究，2011.15（1）：80-85.

[25] 李盛村，鮑捷，等.IL-6 與 OPG/RANKL/RANK信號通路在風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的作用[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013.40（5）：933-935.

[26] 任輝，魏秋實，等.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的研究新進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2014.20（9）：1138-1142.

[27] 張彥秋，王春生，等.長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對大鼠骨組織中HMGB1、RACE、OPG和RANKL表達的影響[J].吉林大學(xué)學(xué)報：2015.41（5）：907-913.