謝奔

【摘? 要】在原料藥國際競爭日趨激烈的現(xiàn)今，如果想要在國際市場占領(lǐng)一定的份額，將自己的原料藥投入海外市場，那么順利的在國外藥政當(dāng)局進(jìn)行原料藥注冊，了解主要原料藥市場的準(zhǔn)入條件是企業(yè)進(jìn)入國際市場的重要前提。本文通過對澳大利亞原料藥注冊的基本要求和流程的闡述，希望可以為原料藥進(jìn)入澳大利亞市場提供借鑒和幫助。

【關(guān)鍵詞】澳大利亞;原料藥;DMF;CEP

【中圖分類號】R95?????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）09-0269-02

據(jù)澳大利亞醫(yī)療用品法（Therapeutic Goods Act 1989）規(guī)定，所有在澳大利亞上市的醫(yī)療用品（藥品和醫(yī)療器械）必須按有關(guān)要求，向澳大利亞醫(yī)療用品管理局（Therapeutic Goods Administration， TGA）提出注冊或登記申請，獲得注冊登記（Australian Register of Therapeutic Goods，ARTG）后才能合法上市。作為原料藥的生產(chǎn)廠家，則需要向澳大利亞藥政當(dāng)局提交原料藥的DMF資料以支持制劑申請， 如果原料藥和制劑成品由同一家公司生產(chǎn)，那么原料藥的生產(chǎn)信息，質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究可以作為制劑檔案的一部分來提交，而不需要提交一份單獨(dú)的DMF。如果藥品生產(chǎn)過程中使用的原料藥來源于第三方的生產(chǎn)商，應(yīng)該通過藥物管理檔案（DMF）的形式提交其生產(chǎn)，質(zhì)量控制以及穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

TGA下設(shè)的藥品安全與評估部門（Drug Safety and Evaluation Branch）負(fù)責(zé)接收和審核DMF.可以在TGA網(wǎng)站上查到在澳大利亞采用的注冊指南的詳細(xì)內(nèi)容。

1 原料藥注冊文件提交

對于新藥品的注冊申請（ MAA ）或現(xiàn)有藥品的變更注冊申請（ MAV ），會要求提供原料藥的相關(guān)數(shù)據(jù)以支持MAA或MAV。基于活性成分的性質(zhì)和類別，要求的數(shù)據(jù)可以采用下面A，B和C三種方式提交。對于新的活性成分，可以采用方式B和C。對于已有的活性成分，選擇方式A（如果適用）通?？梢员苊馊魏坞S后的再評估。

A 歐洲藥典專論適用性證書（CEP）

對于符合EP專論的醫(yī)藥物質(zhì)，申請人可以提交由EDQM授予的歐洲藥典專論適用性證書（CEP）以替代DMF。需要注意的是， 接受用原料藥的CEP代替DMF并沒有免除要求制劑申請人通知TGA關(guān)于CEP證書授予后原料藥的任何變更或?qū)で筇崆芭鷾?zhǔn)。澳大利亞不會自動認(rèn)可EDQM批準(zhǔn)的更新的CEP。然而，可以提供更新的CEP以支持原料藥的變更申請。

B 活性物質(zhì)主檔案程序（ASMF）

ASMF程序，通常也稱歐洲藥品主文件（EDMF）程序，應(yīng)該在活性物質(zhì)主檔案中提交關(guān)于活性物質(zhì)化學(xué)，生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制和工藝驗(yàn)證的詳細(xì)信息，ASMF程序指南（EMEA/CVMP/134/02或者CPMP/QWP/227/02）中對ASMF做了概述。EDMF的公開部分需要包括在市場授權(quán)（MA）申請中。一般來說，活性物質(zhì)生產(chǎn)商（ASM）也是EDMF的持有者。即使在沒有客戶的情況下，生產(chǎn)商也可以向TGA提交DMF。但是在沒有制劑客戶參考該DMF之前，TGA不會單獨(dú)評估該DMF中的信息。只是在評估制劑申請時，對與制劑申請相關(guān)的DMF中的信息進(jìn)行評估。人用藥品的EDMF應(yīng)該采用通用技術(shù)文件（CTD）的格式編輯。EDMF中的技術(shù)信息從結(jié)構(gòu)上應(yīng)該分為兩個獨(dú)立的部分，即公開部分（AP）和保密部分（RP）。除了AP和RP之外，EDMF還應(yīng)該包括目錄，AP和RP單獨(dú)的總結(jié)。如果EDMF采用CTD格式提交，應(yīng)該提交一個QOS以包括兩部分的總結(jié)?？梢栽赥GA網(wǎng)站上查詢關(guān)于EDMF采用 CTD格式的詳細(xì)信息。 DMF的提交和審核均不產(chǎn)生任何費(fèi)用。在TGA的確認(rèn)收到的信件中將發(fā)給提交DMF的公司一個唯一的檔案號。當(dāng)參考DMF時，藥品申請人應(yīng)該引用該檔案號。提交DMF的公司應(yīng)負(fù)責(zé)告知藥品申請人該TGA檔案號。在提交的制劑申請被受理并評估以前，DSEB的 Application Entry Team （AET） 將對申請進(jìn)行形式審核以確保檔案的完整性。如發(fā)現(xiàn)有任何重大缺陷，將要求申請人提交進(jìn)一步的信息。如果回復(fù)不完整將不會重新開始評估。TGA不會對DMF中的信息進(jìn)行批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)。應(yīng)該及時對DMF進(jìn)行更新以反映變更的內(nèi)容。

C 生產(chǎn)的詳細(xì)信息

2 原料藥GMP符合性

在澳大利亞國外生產(chǎn)的治療產(chǎn)品能夠列入澳大利亞治療產(chǎn)品注冊表之前，申請人必須獲得海外生產(chǎn)商的GMP批準(zhǔn)函件。如果TGA沒有進(jìn)行過現(xiàn)場審計，必須提供一份可接受的證明材料以表明產(chǎn)品的生產(chǎn)符合可接受的標(biāo)準(zhǔn)。 TGA要求該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)等同于獲得批準(zhǔn)的澳大利亞國內(nèi)生產(chǎn)商的標(biāo)準(zhǔn)。提供這些要求的證明材料是產(chǎn)品登記或注冊的標(biāo)準(zhǔn)條件。如果不能夠提供這些信息則可能導(dǎo)致產(chǎn)品的登記或注冊被取消。目前，僅僅當(dāng)TGA的藥品安全與評估部門對注冊類藥品進(jìn)行評估時才要求提供API生產(chǎn)的GMP符合性證明材料?？梢栽赥GA關(guān)于海外藥品生產(chǎn)商GMP認(rèn)證指南中查到TGA認(rèn)可的API的GMP認(rèn)證的詳細(xì)信息。依據(jù)治療產(chǎn)品法1989，除了某些例外的情況，要求澳大利亞國內(nèi)的治療產(chǎn)品生產(chǎn)商應(yīng)持有許可證。為了獲得生產(chǎn)治療產(chǎn)品的許可證，生產(chǎn)商必須證明符合GMP生產(chǎn)原則。GMP規(guī)定了與質(zhì)量管理，場地，設(shè)備，人員，文件，工藝控制和質(zhì)量控制相關(guān)的要求，為了確保始終生產(chǎn)出高優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，GMP審計員通過執(zhí)行定期的現(xiàn)場審計以監(jiān)控與GMP的符合性。依據(jù)治療產(chǎn)品法1989，供應(yīng)產(chǎn)品至澳大利亞的海外生產(chǎn)商也要求至少符合與澳大利亞國內(nèi)生產(chǎn)商等同的GMP標(biāo)準(zhǔn)。為了免除TGA進(jìn)行現(xiàn)場審計，申請人在對藥品進(jìn)行登記/注冊申請時可以提交生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)以便評估（GMP認(rèn)證），但是如果TGA不認(rèn)可提交的GMP符合性證據(jù)，則可能要求進(jìn)行現(xiàn)場審計。

上述簡單介紹了原料藥在澳大利亞注冊的基本要求和條件。中國制藥企業(yè)要想順利獲得國際注冊成功，為進(jìn)軍國際醫(yī)藥市場奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)，必須密切跟蹤和關(guān)注國際藥政法規(guī)的變化和趨勢進(jìn)展，并采取有針對性的針對策略。只有這樣，中國原料藥行業(yè)才可以逐步占領(lǐng)國際市場，并實(shí)現(xiàn)從制藥大國到制藥強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變。

參考文獻(xiàn)

[1]??? Australian Regulatory Guidelines for Prescription Medicines： 澳大利亞處方藥藥政指南

[2]??? APPENDIX 11： DRUG MASTER FILES AND CERTIFICATES OF SUITABILITY： 附件11： 藥品主文件和適用性證書

[3]??? GUIDANCE ON THE GMP CLEARANCE OF OVERSEAS MEDICINE MANUFACTURERS： 海外藥品生產(chǎn)商GMP認(rèn)證指南

[4]??? Langqing1. 澳大利亞的藥物注冊體制

[5]??? 原料藥國際注冊程序及現(xiàn)場檢查要求