張婉婷

摘 要：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是導(dǎo)致全球死亡率的普遍原因之一，包括兩種主要的臨床表型，即慢性支氣管炎（CB）和肺氣腫。COPD最常見(jiàn)的原因是吸入慢性煙草。重點(diǎn)研究COPD的慢性支氣管表型已經(jīng)確定了驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生和發(fā)展的幾種病理過(guò)程。例如，肺部粘膜纖毛清除（MCC）系統(tǒng)執(zhí)行清除肺部吸入病原體和有毒物質(zhì)的關(guān)鍵任務(wù)。MCC效率取決于：（i）頂端質(zhì)膜離子通道如囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑（CFTR）和上皮Na +通道（ENaC）維持氣道水化; （ii）纖毛擺動(dòng); 和（iii）適當(dāng)?shù)恼车鞍追置诼省＿@些成分中的每一種都在CB中受損，可能導(dǎo)致CB患者中看到的粘液淤滯/累積。本綜述重點(diǎn)介紹了負(fù)責(zé)維護(hù)MCC的細(xì)胞成分以及在煙草暴露和CB后如何中斷這一過(guò)程。我們還將討論治療慢性支氣管炎的現(xiàn)有治療策略，以及MCC的組分如何可以用作評(píng)估煙草或煙草樣產(chǎn)品暴露的生物標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：氣道表面液;囊性纖維化;CFTR;ENaC;粘液;煙草煙霧

慢性阻塞性肺?。–OPD）是全球第四大死因，預(yù)計(jì)到2030年將成為第三大死因[ 1 ]。慢性阻塞性肺疾病的特點(diǎn)是持續(xù)氣流受限，并且與漸進(jìn)性慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)[ 2 ]。COPD慢性環(huán)境暴露于煙草煙霧和/或其它有害顆粒或氣體的后發(fā)生[2，3 ]，但也可以具有易患某些人群COPD遺傳成分[ 4 ]。

慢性支氣管炎（CB）和肺氣腫被認(rèn)為是COPD的兩種主要臨床和流行病學(xué)表型。連續(xù)兩年痰和咳嗽至少連續(xù)3個(gè)月的生產(chǎn)定義為CB，而肺氣腫則由“肺的氣體交換表面的破壞”定義[ 2 ]。大多數(shù)COPD患者表現(xiàn)出肺氣腫和CB兩種癥狀[ 5 ]。CB通常是更普遍的表型。CB（痰的產(chǎn)生和粘液轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨慢性炎癥的失敗）的臨床表現(xiàn)與早期囊性纖維化（CF）肺病中報(bào)道的癥狀類似。CF由CFTR陰離子通道中的突變引起，這導(dǎo)致降低的氣道表面液體（ASL）體積和隨后的粘液脫水，粘液淤滯和經(jīng)常性氣道感染。雖然致病因素似乎不同，但最近的證據(jù)表明，慢性煙草暴露后CFTR介導(dǎo)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙也可能導(dǎo)致CB發(fā)病。事實(shí)上，呼吸道的粘液水合狀態(tài)對(duì)肺的健康[直接和間接影響。因此，已經(jīng)提出了兩種疾病，即，CF和COPD的病理生理學(xué)，共享相似的起始和進(jìn)展情況下，與減弱的粘液水合是共同。在這篇綜述中，我們將討論COPD慢性支氣管炎形式的病理生理學(xué)，以及這些知識(shí)如何產(chǎn)生（i）新的治療方案和（ii）臨床相關(guān)的新型暴露生物標(biāo)志物。

COPD死亡率部分反映肺功能衰竭，但可能以心血管疾病和肺癌等合并癥為主。雖然COPD的主要病因?qū)W因素是慢性煙草煙霧暴露，但遺傳，表觀遺傳和宿主因素的參與是顯而易見(jiàn)的，因?yàn)橹挥幸恍〔糠治鼰熣甙l(fā)生該疾病。通常認(rèn)為吸煙者的CB發(fā)病率約為25%。然而，慢性阻塞性肺病可能報(bào)道不足，例如在美國(guó)，約有1，200萬(wàn)成年人被診斷出患有該病，但同樣數(shù)量的人可能患有COPD而沒(méi)有正式診斷[ 4 ]。除了煙草暴露外，室內(nèi)和室外污染也會(huì)導(dǎo)致非吸煙者COPD。這樣，生物質(zhì)暴露于煙害（例如煙霧從木材焚燒爐）和職業(yè)污染物暴露也被認(rèn)為是慢性阻塞性肺病顯著的危險(xiǎn)因素。

除了外部病因外，COPD最重要的遺傳危險(xiǎn)因素是α1-抗胰蛋白酶缺乏。α1-抗胰蛋白酶蛋白由serpin肽酶抑制劑，進(jìn)化枝A，成員1（SERPINA1）基因編碼。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是一種常染色體共顯性狀態(tài)，導(dǎo)致循環(huán)血中α1-抗胰蛋白酶水平降低并且相應(yīng)的抑制嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶失敗。即使沒(méi)有暴露于煙草煙霧，隨后的不受控制的嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性也可導(dǎo)致肺損傷和早發(fā)性COPD。在許多患者中，30歲以前可見(jiàn)明顯的肺部破壞，和α1抗胰蛋白酶缺乏誘導(dǎo)的肺部疾病惡化在暴露于環(huán)境毒物如煙草煙霧。

氣道表面介導(dǎo)正常的粘液清除并降低ASL體積，即水合，產(chǎn)生粘液清除率的降低。嚴(yán)重減少粘液清除與增加粘液淤滯/粘液粘連有關(guān)，這導(dǎo)致CF和CB特征性的炎癥和細(xì)菌感染增加。調(diào)查慢性細(xì)菌感染呼吸道的病理生理基礎(chǔ)通常揭示，氣道阻塞是這種綜合征[的主要原因。氣道內(nèi)阻塞可以通過(guò)腔內(nèi)氣道腫瘤和吸入異物產(chǎn)生。然而，氣道感染的最常見(jiàn)的形式與由粘液粘附性，粘液斑塊產(chǎn)生的腔內(nèi)阻塞有關(guān)，最終，粘液栓。例如，霍格等人的病理的研究，表明這種情況下是中央COPD的CB表型[的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展[ 5 ]。

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