（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421001）

膿毒癥心肌病是膿毒癥所致的急性心功能紊亂，其發(fā)生率達44%，與相比未合并膿毒癥心肌病患者，其病死率增加2～3倍[1]。炎癥反應(yīng)在膿毒癥心肌病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要作用[2-3]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者治療的重要組成部分，具有減輕機體炎癥發(fā)應(yīng)、器官保護作用[4-7]。動物研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼具有抗炎、保護心肌、減輕肺損傷等作用[8-9]，但其是否可減輕膿毒癥心肌病患者機體炎癥反應(yīng)，發(fā)揮心臟保護作用，改善該類患者病情，目前還未有相關(guān)研究報道。本研究通過單中心回顧性隊列研究觀察以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜方案對膿毒癥心肌病患者炎癥反應(yīng)、心肌損傷及病情的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選取2017年6月1日—2017年12月31日南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院中心ICU收治的膿毒癥心肌病患者44例作為研究對象。按照不同的鎮(zhèn)痛方案分成芬太尼組20例和瑞芬太尼組24例，且兩組患者均采用以右美托咪定為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜，Richmond躁動鎮(zhèn)靜評分（Richmond agitation sedation scale,RASS）為-2～+1分。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②18歲≤年齡≤80歲；③符合膿毒癥心肌病臨床特征：心臟超聲提示存在左心收縮不全EF＜50%和/或合并心室舒張功能不全；心肌損傷，心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T,cTnT）＞14.0 pg/ml；N 末端腦鈉肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP）升高符合心功能不全診斷閾值；④鎮(zhèn)靜目標(biāo)為RASS評分為-2～+1分；⑤采用芬太尼或瑞芬太尼鎮(zhèn)痛；⑥適合多巴酚丁胺強心治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①休克患者經(jīng)復(fù)蘇及使用升血管活性藥后收縮壓仍低于90 mmHg或平均動脈壓較基礎(chǔ)血壓下降40 mmHg以上；②除膿毒癥外，其他各種病因?qū)е滦呐K收縮功能或舒張功能不全的慢性心臟疾患、急性冠狀動脈綜合征、急性心肌炎、急性肺栓死、心率低于50次/min；Ⅱ、Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯；③妊娠或哺乳期；④重度急性呼吸窘迫綜合征、重癥顱腦損傷等不適合淺鎮(zhèn)靜治療；⑤急性重癥肝炎或嚴(yán)重肝疾?。–hild-Pugh分級 C級）；⑥急性腎損傷（Ⅲ期），慢性腎功能不全；⑦使用除芬太尼或瑞芬太尼外的其他鎮(zhèn)痛藥物者；⑧采用其他強心藥物者。

1.3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案

兩組患者在按照2012年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克管理國際指南常規(guī)治療及多巴酚丁胺強心治療的基礎(chǔ)上實施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。膿毒癥心肌病患者分別采用芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）或瑞芬太尼（武漢人福醫(yī)藥集團股份公司）經(jīng)靜脈微量泵持續(xù)靜脈泵入鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)痛目標(biāo)如下：不能語言表達患者采用重癥監(jiān)護疼痛觀察工具進行疼痛評估，目標(biāo)分值為0分，清醒能用語言表達患者采用數(shù)字疼痛評估法，目標(biāo)分值為0分，疼痛評估每4 h進行1次。在此基礎(chǔ)上兩組患者均采用右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）鎮(zhèn)靜，可聯(lián)合丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）維持淺鎮(zhèn)靜目標(biāo)，即RASS評分為-2～+1分，即先予右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）的速率經(jīng)靜脈微量泵輸注，然后以0.0～0.7 μg/（kg·h）的速率維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)，如RASS評分≥+2分，以丙泊酚進行補救治療維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)，輸注速率為 0.5 ～ 4.0 mg/（kg·h）。

1.4 數(shù)據(jù)收集

收集入ICU時患者年齡、性別、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE- Ⅱ ）、膿毒癥相關(guān)性器官衰竭評價（sequential organ failure assessmen,SOFA）、感染部位、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）等。收集第1和3天患者血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）（西班牙 BioSystems S.A.）、白細胞介素 -6（IL-6）（北京熱景生物技術(shù)股份有限公司）、cTnT（德國羅氏診斷有限公司）和NT-proBNP（武漢明德生物科技有限公司）水平情況。記錄患者ICU停留時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、入ICU第1天APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、機械通氣支持、感染源構(gòu)成及腎功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者基線資料具有均衡可比性。見表1。

2.2 血清炎癥指標(biāo)CRP、IL-6與cTnT的相關(guān)性

入ICU第1天患者血清CRP和IL-6與cTnT均呈正相關(guān)（r =0.682 和 0.613，P =0.001 和 0.000）。

2.3 兩組患者血清炎癥指標(biāo)、cTnT和NT-proBNP比較

在入ICU第1天，兩組患者CRP、IL-6、cTnT及NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。而在入ICU第3天，兩組患者上述指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t =-2.214、-2.755、-2.569 和 -2.262，P =0.032、0.017、0.036和0.025），瑞芬太尼組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP均低于芬太尼組（見表2）。入ICU第3天，兩組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP下降幅度比較，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t =-10.811、-8.937、-6.790和 -12.401，P =0.005、0.017、0.042 和 0.000），瑞芬太尼組患者血清上述指標(biāo)下降幅度均高于芬太尼組（見圖1）。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者血清炎癥指標(biāo)、cTnT和NT-proBNP比較（±s）

表2 兩組患者血清炎癥指標(biāo)、cTnT和NT-proBNP比較（±s）

注：①與同組第1天比較，P＜0.05；②與芬太尼組第3天比較，P＜0.05。

images/BZ_70_238_2500_2241_2642.pngimages/BZ_70_238_2713_2241_2784.png芬太尼組 20 151.85±15.23 128.33±18.28① 399.84±130.75 157.47±46.34①組別cTnT/（pg/ml） NT-proBNP/（pg/ml）第1天 第3天 第1天 第3天芬太尼組 79.48±21.10 52.58±13.58① 4 894.49±994.91 3 630.00±845.37①瑞芬太尼組 88.81±16.55 45.76±8.36①② 5 243.25±1126.04 2 791.59±495.00①②

圖1 兩組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP變化幅度（±s）

2.4 兩組患者病情嚴(yán)重程度和ICU停留時間的比較

在入ICU第3天，兩組患者APACHE Ⅱ評分和SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），瑞芬太尼組低于芬太尼組。另外，瑞芬太尼組和芬太尼組患者ICU停留時間分別為（5.5±2.3）和（8.3±4.6）d，經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），瑞芬太尼組患者ICU停留時間較芬太尼組縮短。見表3。

表3 兩組患者第3天APACHE Ⅱ評分、SOFA評分和ICU停留時間比較（±s）

表3 兩組患者第3天APACHE Ⅱ評分、SOFA評分和ICU停留時間比較（±s）

評分 SOFA評分 ICU停留時間/d芬太尼組 20 14.7±5.1 8.8±2.9 8.3±4.6瑞芬太尼組 24 11.8±4.2 7.1±2.1 5.5±2.3 t值 -2.050 -2.214 -2.559 P值 0.047 0.032 0.014組別 n APACHE Ⅱ

3 討論

膿毒癥是感染引起的失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細胞功能障礙和器官功能不全。炎癥反應(yīng)也是膿毒癥心肌病重要的啟動和發(fā)病機制。腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等細胞因子在膿毒癥心肌病發(fā)病過程扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-1β可抑制心肌細胞收縮能力，并與劑量呈正相關(guān)[2]。腦膜炎鏈球菌感染所致膿毒癥患者，升高的IL-6可抑制心肌收縮能力，移除IL-6可消除IL-6所致負性肌力作用[3]。在本研究中，入ICU第1天，患者血清IL-6及CRP升高，并予cTnT呈正相關(guān)，提示血清CRP和IL-6和膿毒癥心肌損傷存在相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥心肌病患者在血清cTnT升高同時，NT-proBNP亦升高，提示膿毒癥所致炎癥反應(yīng)，一方面導(dǎo)致心肌損傷，另一方面也影響心功能。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP和cTnT對膿毒癥心肌損傷的有較高的診斷價值，其ROC曲線下面積分別為0.708（95% CI：0.635，0.778）和0.740（95% CI：0.649，0.821）[11]。細胞因子導(dǎo)致膿毒癥心肌病心功能不全的機制還不是很明確，可能參與線粒體功能紊亂、NO增加、心肌細胞凋亡、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[1]。

本研究結(jié)果顯示，入ICU第3天，兩組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP水平均下降，并且瑞芬太尼組下降幅度更大。提示相比芬太尼，瑞芬太尼降低膿毒癥心肌病患者機體炎癥反應(yīng)、減輕心肌損傷、改善心功能的效果更好。瑞芬太尼是選擇性μ阿片受體激動劑，是一種高強度、超短效的鎮(zhèn)痛藥，兼有鎮(zhèn)靜和催眠作用、抗交感活性。在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用同時，研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼亦具有抗炎及器官保護作用。針對老年骨科手術(shù)患者，相比芬太尼復(fù)合丙泊酚進行麻醉，瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚可降低術(shù)后24 h內(nèi)高敏CRP、IL-6、TNF-α水平，較低患者術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生概率[12]。同時瑞芬太尼可降低膿毒癥性急性呼吸窘迫綜合征大鼠的肺泡灌洗液IL-6、TNF-α、IL-1水平，發(fā)揮肺保護作用[5]。瑞芬太尼肺保護的抗炎機制可能與抑制NF-κβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[8]。另外，瑞芬太尼預(yù)處理可通過激活p38 MAPK通路，使p38 MAPK磷酸化，減輕炎癥因子的產(chǎn)生，對大鼠肝臟缺血再灌注損傷起保護作用[13]。在心肌保護方面，一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼預(yù)先給藥可減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，其機制與上調(diào)抗心肌細胞凋亡相關(guān)基因表達和下調(diào)促炎癥相關(guān)基因表達有關(guān)[9]。

失控的炎癥反應(yīng)及交感活性增加是膿毒癥的重要病理生理機制，由此可并發(fā)多器官功能不全。相比芬太尼、丙泊酚，瑞芬太尼更具有抗炎、抗交感活性，起到心肌保護作用，一定程度可改善心功能。本研究發(fā)現(xiàn)，相比芬太尼組患者，以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜可降低入ICU第3天患者APACHE-Ⅱ和SOFA評分，ICU停留時間縮短。提示瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜可改善膿毒癥心肌病病情，縮短ICU停留時間。

但因本研究為回顧性隊列研究，樣本量偏少，組間混雜因素難以避免，需進一步前瞻性隨機對照研究進一步證實。

總之，筆者認(rèn)為，以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜可減輕膿毒癥心肌病患者炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷，改善病情及縮短ICU停留時間。