閆美玲 張萌 黃琳 賈月萍 張弋 馮婉玉 高慧兒

摘 要 目的：為BCR-ABL35INS突變型慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者合理選用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療提供參考。方法：以“BCR-ABL插入突變”“ABL1 35ins突變”“BCR-ABL c.1423_1424ins35”“ABL1 p.C475Tyrfs*11”“BCR-ABL insertional mutation”“ABL1 35ins mutation”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Medline、COSMIC數(shù)據(jù)庫等中進(jìn)行檢索，檢索時限為2007-2018年，就BCR-ABL35INS突變型CML患者的基本資料、治療情況（治療方案、患者依從性及停藥情況）、治療效果（分子生物學(xué)緩解情況及疾病進(jìn)展情況）以及安全性數(shù)據(jù)（不良反應(yīng)）等進(jìn)行匯總與分析。結(jié)果：共納入相關(guān)文獻(xiàn)9篇，涉及BCR-ABL35INS突變型CML患者70例，均為國外病例。其中，男、女性患者分別有39、31例，中位年齡為49.2歲，從確診CML至檢測到BCR-ABL35INS突變的中位時間為19個月。檢測到基因突變后，采用伊馬替尼（起始劑量400 mg，口服，每日1次）治療的共39例次，有5例患者（12.9%）獲得分子生物學(xué)緩解；15例（38.5%）有分子生物學(xué)應(yīng)答但疾病進(jìn)展；有8例（20.5%）無應(yīng)答。采用達(dá)沙替尼（100 mg，每日1次或分2次口服）治療的共17例次，有8例（47.1%）獲得分子生物學(xué)緩解。采用尼洛替尼（400 mg，分2次口服）治療的共21例次，有3例（14.3%）獲得分子生物學(xué)緩解；2例有分子生物學(xué)應(yīng)答但疾病進(jìn)展。上述患者因不良反應(yīng)而停藥的分別有7、3、7例，分別占17.9%、17.6%、33.3%，均為美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)3～4級，且以血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)為主。結(jié)論：BCR-ABL35INS突變型CML患者應(yīng)用伊馬替尼治療的分子生物學(xué)緩解率較低，但可能對達(dá)沙替尼更為敏感。在治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)對血液系統(tǒng)等相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，以保證患者用藥的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞 慢性粒細(xì)胞白血??；BCR-ABL融合基因；插入突變；酪氨酸激酶抑制劑；效果；安全性；文獻(xiàn)分析

Literature Analysis of the Selection of Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia Patients with BCR-ABL35INS Mutation

YAN Meiling1，2，ZHANG Meng1，HUANG Lin1，JIA Yueping3，ZHANG Yi2，F(xiàn)ENG Wanyu1，GAO Huier2（1. Dept. of Pharmacy， Peking University Peoples Hospital， Beijing 100044， China； 2. Dept. of Pharmacy， Tianjin First Center Hospital， Tianjin 300192， China； 3. Pediatric Department， Peking University Peoples Hospital， Beijing 100044， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for reasonable selection of tyrosine kinase inhibitors （TKI） in chronic myeloid leukemia （CML） patients with BCR-ABL35INS mutation. METHODS： Using “BCR-ABL insertional mutation” “ABL1 35ins mutation” “BCR-ABL c.1423_1424ins35” “ABL1 p.C475Tyrfs*11” as keywords， retrieved from CNKI， Wanfang database， Medline and COSMIC database， BCR-ABL35INS mutation CML patients were summarized and analyzed in respects of general information and treatment （treatment plan， patient compliance and drug withdrawal）， therapeutic effect （molecular biological mitigation and disease progress） and safety data （ADR） during 2007-2018. RESULTS： Totally 9 related literatures were included， involving 70 patients with BCR-ABL35INS mutation， all of them were foreign cases. Among them， 39 cases were male and 31 cases were female， with a median age of 49.2 years. The median time from the diagnosis of CML to the detection of BCR-ABL35INS mutation was 19 months. After detecting gene mutation， 39 cases were treated with imatinib （initial dose of 400 mg， po， once a day）， and molecular biological remission was achieved in 5 patients （12.9%）； 15 cases （38.5%） had molecular biological response but had disease progression； 8 patients （20.5%） had no response. Seventeen patients were treated with dasatinib （100 mg， po， once a day or 2 divided dose）， and 8 cases （47.1%） achieved molecular biological response. Twenty-one patients were treated with nilotinib （400 mg， po， 2 divided dose）， and 3 patients （14.3%） achieved molecular biological response； 2 patients achieved molecular biological response， but the disease progressed. Seven， three and seven of these patients stopped taking drugs due to adverse reactions， accounting for 17.9%， 17.6% and 33.3% respectively. All the ADRs were classified as grade 3-4 of the National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events， and most of them were hematological toxicity. CONCLUSIONS： CML patients with BCR-ABL35INS mutation are less likely to achieve molecular response on imatinib therapy but are more sensitive to dashatinib. In the course of treatment， we should strengthen the monitoring of blood system and other related indicators to ensure the safety and effectiveness of drug use.

KEYWORDS Chronic myeloid leukemia； BCR-ABL fusion gene； Insertional mutation； Tyrosine kinase inhibitors； Effect； Safety； Literature analysis

慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic myeloid leukemia，CML）是一種累及多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，費城染色體（Philadelphia chromosome，亦稱“Ph染色體”）為該癥的特征性遺傳學(xué)標(biāo)志。Ph染色體是9號染色體上ABL原癌基因移位至22號染色體，與后者斷端的斷裂點簇集區(qū)（BCR）連接所形成的BCR-ABL融合基因。根據(jù)BCR斷裂位點的不同，可編碼形成P210和P190兩種融合蛋白，均具有極強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，可使信號蛋白持續(xù)磷酸化，從而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及黏附，最終導(dǎo)致CML的發(fā)生[1]。CML的自然病程分為慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BC），其中CML- BC期為該癥的終末階段，最常見的包括急粒變和急淋變，此外還可見急粒及急淋混合變、急性巨核細(xì)胞變等類型[2]。

近年來，BCR-ABL靶向的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是CML患者臨床治療的首選藥物。2001年上市的伊馬替尼為第一代TKI，可靶向抑制BCR-ABL的表達(dá)，迄今仍是CML的一線治療藥物[3]。然而有報道指出，在應(yīng)用伊馬替尼的過程中，約有15%～20%的患者治療無效或復(fù)發(fā)，且可能與其耐藥有關(guān)[4]。第二代TKI（達(dá)沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼）和第三代TKI（普納替尼）的陸續(xù)上市，為治療伊馬替尼耐藥或不耐受以及既往治療無效的Ph陽性CML患者提供了新的選擇[3]。新一代TKI具有更多的作用靶點和更強(qiáng)的BCR-ABL靶向抑制活性，在伊馬替尼耐藥突變型CML患者的治療中具有一定優(yōu)勢，但仍然存在一些安全性問題，如嚴(yán)重的骨髓抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、消化道出血、心臟和動脈血管閉塞、肝毒性等，故臨床應(yīng)予以足夠的重視[5-6]。

有研究指出，BCR-ABL激酶域突變是導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的重要機(jī)制之一[7]。該突變通常為點突變，此外還可見插入突變和缺失突變[7]。目前，研究者已發(fā)現(xiàn)140余個相關(guān)突變位點，其中BCR-ABL35INS是該激酶域內(nèi)較為常見的插入突變，為外顯子8/9剪接位點474氨基酸后存在堿基（片段大小為35 bp）插入突變（p.Cys475Tyrfs*11）[8-9]。最近研究報道，BCR-ABL35INS突變可能介導(dǎo)伊馬替尼耐藥，但其耐藥情況及具體機(jī)制尚不明確[10]。為此，本研究通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的BCR-ABL35INS突變型CML患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計，對其應(yīng)用TKI治療的效果與安全性進(jìn)行匯總與分析，旨在為該突變型CML患者的治療提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略

組合檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Medline、COSMIC數(shù)據(jù)庫等，檢索時限為2007年1月-2018年12月。中文檢索詞：“BCR-ABL插入突變”“ABL1 35ins突變”“BCR-ABL c.1423_1424ins35”“ABL1 p.C475Tyrfs*11”，英文檢索詞：“BCR-ABL insertional mutation”“ABL1 35ins mutation”“BCR-ABL c.1423_1424ins35”“ABL1 p.C475Tyrfs*11”。此外，在所查閱文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中以上述檢索詞進(jìn)行手工檢索，以免漏查。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均為BCR-ABL35INS突變相關(guān)的病例報道；（2）對BCR-ABL35INS突變型CML患者的病例資料和治療過程有較為詳細(xì)的描述；（3）文獻(xiàn)中BCR- ABL35INS突變型患者應(yīng)用過TKI治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）摘要和全文均不能獲取的文獻(xiàn)；（2）資料不全、重復(fù)發(fā)表或綜述文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)收集及處理

收集患者的性別、年齡、確診CML至檢測到BCR- ABL35INS突變的時間、應(yīng)用TKI治療情況（治療方案、患者依從性及停藥情況）、治療效果（包括分子生物學(xué)緩解情況和疾病進(jìn)展情況）以及TKI的安全性數(shù)據(jù)（包括不良反應(yīng)）等信息，相關(guān)數(shù)據(jù)使用Excel 2010軟件處理。

2 結(jié)果

按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)15篇；剔除資料不全及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)9篇[8-16]，涉及相關(guān)病例70例，均為國外病例。

2.1 BCR-ABL35INS突變型CML患者的基本資料

70例BCR-ABL35INS突變型CML患者中，男性39例（占55.7%），女性31例（占44.3%）；年齡9～76歲，中位年齡49.2歲；從確診CML至檢測到BCR-ABL35INS突變的時間為0～233個月，中位時間為19個月。

2.2 BCR-ABL35INS突變型CML患者的治療情況及效果

70例BCR-ABL35INS突變型CML患者在診斷CML后均采用標(biāo)準(zhǔn)化的靶向治療方案，即起始治療選擇伊馬替尼400 mg，口服，每日1次；若發(fā)生耐藥，將伊馬替尼的劑量增加至600～800 mg；若治療無效或不能耐受，則更換為達(dá)沙替尼100 mg，每日1次或分2次口服，或者更換為尼洛替尼400 mg，分2次口服。在檢測到BCR- ABL35INS突變后，部分患者更換為達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療，用法用量同前，其治療情況見表1（同一患者可能先后接受2種TKI治療，故用藥例次數(shù)合計值大于患者總數(shù)）。所有患者的治療效果均依據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）CML臨床實踐指南和相關(guān)文獻(xiàn)[3，17]進(jìn)行評價，評價標(biāo)準(zhǔn)——完全分子生物學(xué)緩解（CMR）：應(yīng)用定量聚合酶鏈反應(yīng)分析方法及國際標(biāo)準(zhǔn)未檢測到BCR-ABL mRNA表達(dá)；主要分子生物學(xué)緩解（MMR）：患者BCR- ABL基因表達(dá)<0.1%（國際標(biāo)準(zhǔn)）；部分分子生物學(xué)緩解（PMR）：患者BCR-ABL基因表達(dá)<10%（國際標(biāo)準(zhǔn)）。若患者基因表達(dá)降低，但下降程度未達(dá)到上述分子生物學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)，則為“有分子生物學(xué)應(yīng)答”，反之則為“無應(yīng)答”；若有細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)（或細(xì)胞形態(tài)學(xué)指標(biāo)）提示患者病情進(jìn)展，則為“疾病進(jìn)展”?；颊咧委熐闆r及效果見表1。

由表1可見，檢測到BCR-ABL35INS突變后，患者選擇伊馬替尼治療的有39例次，其中5例（12.8%）獲得分子生物學(xué)緩解（1例CMR、4例PMR）；15例（38.5%）獲得分子生物學(xué)應(yīng)答但疾病進(jìn)展；8例（20.5%）無應(yīng)答，其中7例換用達(dá)沙替尼或尼洛替尼、另1例未報道其后續(xù)治療情況。無患者失訪，但有4例（10.3%）自行停藥后疾病進(jìn)展；有7例（17.9%）因不良反應(yīng)而停藥。BCR- ABL35INS突變型CML患者選擇達(dá)沙替尼治療的有17例次，其中8例（47.1%）獲得分子生物學(xué)緩解（3例CMR、3例MMR、2例PMR）；6例（35.3%）失訪，無患者自行停藥；有3例（17.6%）因不良反應(yīng)而停藥。BCR-ABL35INS突變型CML患者選擇尼洛替尼治療的有21例次，其中3例（14.3%）獲得分子生物學(xué)緩解（1例CMR、1例MMR、1例PCR）；2例（9.5%）獲得分子生物學(xué)應(yīng)答但疾病進(jìn)展；7例（33.3%）患者失訪，2例（9.5%）自行停藥后疾病進(jìn)展；有7例（33.3%）因不良反應(yīng)而停藥。

2.3 BCR-ABL35INS突變型CML患者應(yīng)用不同TKI治療的安全性

在所納入的文獻(xiàn)中，BCR-ABL35INS突變型CML患者應(yīng)用不同TKI治療的安全性均參考美國國立癌癥研究所（NCI）常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）V3.0[18]。選擇伊馬替尼或尼洛替尼治療的BCR-ABL35INS突變型CML患者中，各有7例因不良反應(yīng)而停藥，且均為CTCAE 3～4級，以血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)為主（分別占71.4%、85.7%）；選擇達(dá)沙替尼治療的BCR-ABL35INS突變型CML患者中，有3例因不良反應(yīng)而停藥，且均為CTCAE 3～4級血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)（占100%）。應(yīng)用TKI治療的BCR-ABL35INS突變型CML患者的CTCAE 3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。

3 討論

BCR-ABL融合基因是CML的分子標(biāo)志，其在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著極其重要的角色[9-11，14]。伊馬替尼是首個靶向抑制BCR-ABL的小分子抗腫瘤藥物，可用于Ph陽性CML慢性期成人和兒童患者或者干擾素α治療失敗的急性期、加速期或慢性期CML患者的臨床治療，且治療12個月和24個月時的CMR率分別可達(dá)65%和77%，是成人和兒童CML患者的一線治療藥物[19]。但在伊馬替尼十余年的臨床應(yīng)用過程中，不斷出現(xiàn)其耐藥的病例報道。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼主要的耐藥機(jī)制包括BCR-ABL激酶域突變、BCR-ABL過表達(dá)和擴(kuò)增、P糖蛋白介導(dǎo)的伊馬替尼外排、SRC家族激酶活化和血漿中α1酸性糖蛋白的結(jié)合作用等，其中BCR-ABL激酶域突變是伊馬替尼耐藥最主要的機(jī)制，包括點突變、插入突變和缺失突變[8-9]。

BCR-ABL35INS突變屬于BCR-ABL激酶域突變，是一種較為常見的插入突變。該突變發(fā)生后，可在BCR-ABL融合蛋白中插入10個氨基酸，隨后連接一個終止密碼子，形成BCR-ABL短蛋白，最終導(dǎo)致伊馬替尼（甚至達(dá)沙替尼、尼洛替尼）耐藥，且與CML疾病進(jìn)展相關(guān)[10，16，20-21]。但也有體外細(xì)胞試驗研究指出，BCR- ABL35INS突變不具有激酶活性，并不介導(dǎo)CML對TKI的耐藥[8]。但筆者認(rèn)為，BCR-ABL35INS突變即便不具備激酶活性，但也有可能會抑制TKI與BCR-ABL激酶域的結(jié)合；且體外研究并不能完全反映藥物在體內(nèi)的變化過程，仍需進(jìn)一步研究予以驗證。此外，對于伊馬替尼耐藥的CML患者，一旦發(fā)現(xiàn)BCR-ABL35INS突變，臨床應(yīng)如何選擇TKI尚無定論。因此，有必要對既往發(fā)表的BCR-ABL35INS突變型CML患者的病例報道進(jìn)行匯總，分析其應(yīng)用TKI的療效及安全性，以期為該類患者的臨床治療提供參考。

筆者通過查閱文獻(xiàn)綜合分析既往病例報道研究后發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL35INS突變型患者中，最終接受伊馬替尼治療的共39例次，但僅有12.9%的患者獲得分子生物學(xué)緩解，有38.5%的患者有分子生物學(xué)應(yīng)答，但疾病進(jìn)展；接受達(dá)沙替尼治療的共17例次，有47.1%的患者獲得分子生物學(xué)緩解；接受尼洛替尼的共21例次，有14.3%的患者獲得分子生物學(xué)緩解。由此可見，在應(yīng)用伊馬替尼治療的BCR-ABL35INS突變型CML患者中，可能僅有小部分可獲得緩解，而應(yīng)用達(dá)沙替尼的患者可能獲得更高的分子生物學(xué)緩解率。因此，建議BCR-ABL35INS突變型CML患者可優(yōu)先選用達(dá)沙替尼治療。安全性評價結(jié)果顯示，應(yīng)用伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼治療的患者中，分別有17.9%、17.6%、33.3%的患者因不良反應(yīng)而停藥，且均為CTCAE 3～4級，以血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)為主。因此筆者建議，在臨床應(yīng)用上述藥物進(jìn)行治療時，應(yīng)密切關(guān)注BCR-ABL35INS突變型CML患者的血常規(guī)等實驗室指標(biāo)，并同時監(jiān)測其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，對伊馬替尼耐藥的BCR-ABL35INS突變型CML患者，臨床需要根據(jù)藥物的敏感性和安全性特點選擇相應(yīng)TKI進(jìn)行治療。該類患者可能對達(dá)沙替尼更為敏感，但其具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步驗證。同時，在TKI臨床使用過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、淀粉酶等指標(biāo)，并加強(qiáng)相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)；一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)其嚴(yán)重程度及時調(diào)整劑量、停藥或換藥，以保證患者治療的有效性和安全性。

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（收稿日期：2018-08-14 修回日期：2019-04-11）

（編輯：張元媛）