陳鑫培 蘇 松 周鵬程 羅 德 劉向東 李 波

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：807903650@qq.com)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界癌癥死亡的第二大原因[1-3]，也是我國最常見的惡性腫瘤之一。大多數(shù)HCC患者確診時已屬晚期，且多伴有肝內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給治療帶來極大困難[3-4]。孤立性大肝癌是指單個直徑>5 cm、呈膨脹性生長、有包膜或假包膜形成的大肝癌或巨大肝癌[5-7]。大肝癌往往合并門靜脈血栓，國外多選擇射頻消融術(shù)治療，而在我國選擇手術(shù)治療，但何種治療方案對患者遠(yuǎn)期預(yù)后更為有利，目前尚缺乏有效證據(jù)。有學(xué)者認(rèn)為孤立性大肝癌應(yīng)定義為巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期A期[8-9]，根據(jù)歐洲肝臟研究協(xié)會的建議，對于5 cm以上的單個腫瘤應(yīng)考慮將肝切除術(shù)(hepatic resection,HR)作為首選治療方案[10]。也有學(xué)者認(rèn)為孤立性大肝癌應(yīng)為BCLC分期B期[11]，推薦治療方法為經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)[3]。本研究對HR與TACE治療孤立性大肝癌的效果進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為臨床選擇合理的治療方式提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、Embase、谷歌學(xué)術(shù)、萬方、中國知網(wǎng)、中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字化期刊系統(tǒng)及維普等數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索各類發(fā)表的研究生論文和會議報告，并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追查。英文檢索詞包括hepatocellular carcinoma、liver cell carcinoma、hepatocarcinoma、liver resection、hepatic resection、arterial chemoembolization、TACE；中文檢索詞包括肝癌、孤立性大肝癌、肝臟切除術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)。臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不全時，盡可能通過聯(lián)系作者獲得。檢索起止時間為2001年1月至2018年10月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病理確診為HCC，腫瘤為單個結(jié)節(jié)，且腫瘤大小>5 cm；(2)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用HR治療，對照組采用TACE治療；(3)結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后1年、3年、5年總體生存率，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)后死亡率，住院時間，或中位生存時間；(4)納入文獻(xiàn)為隨機(jī)對照試驗(yàn)或回顧性研究；(5)文獻(xiàn)語種為英文和中文。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并可能影響研究結(jié)果的其他疾?。?2)手術(shù)聯(lián)合TACE治療，并非單獨(dú)作為第一治療方案；(3)有肝內(nèi)多處轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(4)接受多次手術(shù)或多次TACE的患者。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名評價者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行初篩，并進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)核，交叉核對結(jié)果，若存在分歧，則討論解決或交由第3位研究者裁定。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottowa Scale，NOS)對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，NOS包括病例選擇、可比性、結(jié)局事件的評估、隨訪是否充分、隨訪完整性，評價采用星級系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，并繪制森林圖。采用比值比(odd ratio，OR)及其95%CI對計數(shù)資料進(jìn)行描述。異質(zhì)性大小通過I2檢驗(yàn)進(jìn)行估計，I2<50%提示無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型分析；I2≥50%提示存在異質(zhì)性則選用隨機(jī)效應(yīng)模型；對無法定量合成者,則通過描述予以定性評價。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)559篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)456篇，中文文獻(xiàn)103篇，經(jīng)過逐層篩選后最終納入5篇文獻(xiàn)[8-9，11-13]，其中中文文獻(xiàn)1篇、英文文獻(xiàn)4篇。共納入1 315例患者，其中HR組673例，TACE組642例。采用傾向得分匹配法(propensity score matching,PSM)匹配的文獻(xiàn)3篇[11-13]，共包括492例患者。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入的5篇文獻(xiàn)NOS量表為7～9分，說明納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的NOS評分

注：1.病例代表性；2.對照組的選擇；3.暴露的確定；4.研究開始前沒有結(jié)局事件發(fā)生；評分項(xiàng)目除可比性能夠獲得兩顆★外，其他項(xiàng)目最多可獲得一顆★。一顆★代表1分。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后生存率：5篇文獻(xiàn)均分析了術(shù)后1年、3年、5年總體生存率。(1)1年總體生存率：各研究間存在異質(zhì)性(P=0.08，I2=51%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.12，95%CI：1.39～3.25；P<0.001)，見圖1A；(2)3年總體生存率：各研究間存在異質(zhì)性(P=0.002，I2=77%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=1.74，95%CI：1.03～2.96；P=0.040)，見圖1B；(3)5年總體生存率：各研究間有異質(zhì)性(P=0.005,I2=73%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=3.11，95%CI：1.89～5.10；P<0.001)，見圖1C。

圖1 術(shù)后1年、3年、5年總體生存率的Meta分析

分析經(jīng)過PSM匹配后納入的3篇文獻(xiàn)的術(shù)后1年、3年、5年總體生存率。(1)1年總體生存率：各研究間無異質(zhì)性(P=0.27，I2=23%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.02，95%CI：1.34～3.05；P<0.001)，見圖2A；(2)3年總體生存率：各研究間無異質(zhì)性(P=0.26，I2=27%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.86，95%CI：1.90～4.30；P<0.001)，見圖2B；(3)5年總體生存率：各研究間無異質(zhì)性(P=0.29，I2=19%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HR組的生存率高于TACE組(OR=2.84，95%CI：1.87～4.33；P<0.001)，見圖2C。

2.2.2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率：3篇經(jīng)過PMS匹配后的文獻(xiàn)中，有兩篇文獻(xiàn)[11-12]比較了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。術(shù)后并發(fā)癥包括術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥、膽漏、出血、腹腔感染、消化道出血、傷口感染等，Clavien分級≥Ⅰ級。各研究間無異質(zhì)性(P=0.51，I2=0) ，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.63，95%CI：0.85～3.13；P=0.140)，見圖3。

圖2 PSM匹配后3篇文獻(xiàn)的術(shù)后1年、3年、5年總體生存率Meta分析

圖3 PSM匹配后兩篇文獻(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

2.2.3 中位生存時間、住院時間及術(shù)后死亡率：納入的5篇文獻(xiàn)中，有兩篇報告了中位生存時間，郭哲等[13]研究中，經(jīng)PSM匹配前HR組與TACE組中位生存時間分別為36.5個月和19.9個月，經(jīng)PSM匹配后中位生存時間分別為33.4個月和20.7個月； Lee等[11]研究中，經(jīng)PSM匹配前HR組與TACE組中位生存時間分別為92.5個月和59.2個月(P=0.023)，經(jīng)PSM匹配后分別為76.4個月和60.7個月。1篇文獻(xiàn)[11]報告了住院時間，經(jīng)PSM匹配后HR組與TACE組的住院時間分別為(12.0±5.3)d和(3.0±3.8)d(P<0.001)。兩篇文獻(xiàn)[10-11]報告了術(shù)后死亡率，Lee等[11]報告兩組術(shù)后30 d內(nèi)均無患者死亡；在Zhu等[12]研究中，HR組與TACE組術(shù)后死亡率分別為0%與1.9%。

3 討 論

目前肝癌手術(shù)治療主要包括射頻消融術(shù)、肝移植、TACE、HR等。但針對孤立性大肝癌，BCLC指南并沒有明確的治療策略推薦。肝移植因供體缺乏等原因，難以作為臨床第一選擇。射頻消融術(shù)對于單發(fā)直徑<3 cm的肝癌，療效與HR相當(dāng)，但對于直徑>5 cm的肝癌難以完全消融[14-16]。TACE具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時間短等優(yōu)勢，在大肝癌治療中應(yīng)用較多，易被患者接受。但TACE屬于姑息性治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且多次栓塞可能對正常肝組織造成不可逆性損害，腫瘤壞死代謝產(chǎn)物易引起其他器官損害[17-18]。HR可完全切除腫瘤，但手術(shù)創(chuàng)傷大，有出血、肝功能衰竭等風(fēng)險。因此，HR與TACE治療的大肝癌的優(yōu)劣仍存在爭議。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，HR技術(shù)日益成熟，HR術(shù)后的并發(fā)癥和死亡率顯著降低，但其可否作為孤立性大肝癌的最佳選擇，需要進(jìn)行更有效的評估[6，19-20]。

本研究結(jié)果顯示，HR組術(shù)后1年、3年、5年總體生存率均高于TACE組(均P<0.05)，經(jīng)PSM匹配后，仍得到相似的結(jié)果。同時，HR組與TACE組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后死亡率比較均無明顯差異，雖然TACE組住院時間較短，但HR組中位生存時間相對較長，表明針對孤立性大肝癌的患者，選擇HR治療或更能提高患者生存率，延緩病情發(fā)展。其原因可能是單個結(jié)節(jié)的大肝癌并沒有演變成多瘤，單個結(jié)節(jié)可能更傾向于良性的生物學(xué)行為[6，21]；同時，單個結(jié)節(jié)手術(shù)易完整切除，減少了殘留可能。因此，對孤立性大肝癌患者手術(shù)切除的選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該擴(kuò)大，以使孤立性大肝癌患者能夠獲得更好的臨床效果[7，22-24]。

本研究存在一定局限性：納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，納入文獻(xiàn)的資料不完全經(jīng)過嚴(yán)格隨機(jī)化，存在選擇性偏倚或混雜因素的影響。本研究分別對PSM匹配前后1、3、5總體生存率進(jìn)行比較，降低了選擇性偏倚或混雜因素的影響，使結(jié)果更趨于穩(wěn)定。同時，本研究對于患者術(shù)后死亡率及術(shù)后并發(fā)癥只進(jìn)行了PSM匹配后描述，未進(jìn)行匹配前描述。

綜上所述，與TACE相比，HR治療孤立性大肝癌可增加患者遠(yuǎn)期生存率，可能是一種更有效的治療方案。但仍需要更大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。