邵小梅 王鳳敏 盧秉久

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染所致的乙肝肝硬化占肝硬化的首位[1]，臨床上根據(jù)主要并發(fā)癥的有無將其分為代償期及失代償期。代償期有輕度乏力、腹脹不適、食欲下降等非特異性癥狀。一旦遷延進(jìn)展到失代償期，則會(huì)出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝腎綜合征等多種危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，治療難，預(yù)后差，病死率高。臨床研究證實(shí)，肝纖維化及早期肝硬化是可逆轉(zhuǎn)的[2,3]，因此在肝硬化代償期采取積極有效治療至關(guān)重要?？共《舅幣c抗纖維化中藥配合應(yīng)用可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩和減少失代償期肝硬化及肝癌的發(fā)生。發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，為此我們采用抑木扶土法聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后代償期肝硬化取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年5月—2016年5月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科收治確診的代償期乙肝肝硬化患者98例為研究對(duì)象。將研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組各49例。對(duì)照組男28例，女21例；年齡32～55歲，平均(40.20±8.32)歲；病程11～15年，平均(10.12±4.81)年。觀察組男27例，女22例；年齡31～59歲，平均(40.81±8.57)歲；病程5～14年，平均(9.89±4.87)年。2組患者一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性?；颊咧橥猓⒔?jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)[4]及《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查結(jié)果符合；2)年齡18～65歲且HBVDNA陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)有失代償期肝硬化表現(xiàn)者 2)半年內(nèi)曾服用過抗病毒核苷類藥物者；3)同時(shí)感染其它型肝炎病毒者；4)妊娠或哺乳期婦女；5)伴心、腦、腎、胃腸、肺等嚴(yán)重原發(fā)病的患者；6)過敏體質(zhì)者。

1.3 治療方法2組患者均采取常規(guī)保肝支持、對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組服用恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格0.5 mg/片)0.5 mg空腹口服,1次/d；觀察組，加用抑木扶土法的中藥湯劑聯(lián)合恩替卡韋治療，主要組方有：太子參15 g，白術(shù)20 g，茯苓20 g，柴胡10 g，莪術(shù)6 g，郁金15 g，丹參15 g，三七6 g，白芍20 g，當(dāng)歸15 g。每日1劑，水煎出藥汁300 ml,早晚溫服150 ml/次。2組均連續(xù)治療6個(gè)月，囑患者放松心態(tài)，保持心情樂觀舒暢，飲食起居合理規(guī)律。

1.4 觀察指標(biāo)采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑、質(zhì)控品。對(duì)2組患者治療前后肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT,參考區(qū)間5.0～40.0 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST，參考區(qū)間8.0～40.0 U/L)、白蛋白(ALB,參考區(qū)間34.0～48.0 g/L)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)：層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、III型前膠原(PC-III)和IV型膠原(IV-C)，操作嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)體系文件及相應(yīng)試劑說明書要求執(zhí)行。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照2011年的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[5]。顯效：治療6個(gè)月后，主要癥狀得到明顯改善，肝體積不變，脾腫大穩(wěn)定或回縮，肝區(qū)無叩痛及壓痛，肝功能恢復(fù)正常；有效：主要癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，肝體積不變，脾腫大穩(wěn)定或回縮，肝區(qū)無明顯叩痛及壓痛，肝功能指標(biāo)下降程度超過50%而未完全正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者總體療效比較治療6個(gè)月后，觀察組總有效率為85.71%，高于對(duì)照組總有效率71.43%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者總體療效比較 (例，%)

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2 2組患者治療前后肝功能改善情況比較治療前2組ALT、AST、ALB指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組的ALT、AST含量均低于對(duì)照組，ALB含量高于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同組治療后與治療前比較，差異具有顯著性(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能比較 (例，

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05；與同組治療前比較，2)P<0.01

2.3 2組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較治療前2組LN、HA、PC-III和IV-C指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組LN、HA、PC-III、IV-C均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同組治療后與治療前比較，有顯著性差異(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清肝纖四項(xiàng)比較 (例，

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05；與同組治療前比較，2)P<0.01

3 討論

乙型肝炎病毒(HBV)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答所造成的肝細(xì)胞持續(xù)反復(fù)損傷壞死，長(zhǎng)期慢性刺激使肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞(HSC)被激活，從而生成大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，合成大于降解，導(dǎo)致ECM過度沉積于肝內(nèi)，在彌漫性肝纖維化基礎(chǔ)上，如再發(fā)性肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和非正常再生，假小葉形成即為肝硬化。近二十多年的基礎(chǔ)和臨床研究表明肝纖維化與一定程度的肝硬化是可逆轉(zhuǎn)的[6]。代償期肝硬化是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的早期階段，可在有效抑制HBV病毒復(fù)制的同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥，從整體上調(diào)理保護(hù)肝細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，借助肝臟的再生能力實(shí)現(xiàn)肝纖維化及早期肝硬化的逆轉(zhuǎn)，改善患者肝功能延緩甚至阻止失代償期的發(fā)生。對(duì)改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命有重要意義[7～10]。

代償期肝硬化患者因存在發(fā)展至失代償期及終末期肝病或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，近些年來，相關(guān)診療指南均建議盡早積極的抗病毒治療。新版的2015年中國(guó)指南建議對(duì)持續(xù)HBVDNA陽性存在肝硬化客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT及HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。恩替卡韋(ETV)為一種鳥嘌呤核苷類藥物，口服后吸收迅速，能有效抑制乙肝病毒多聚酶分泌及合成，阻斷HBVDNA的裝配及延伸，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制，是目前應(yīng)用較廣的一線抗HBV藥物[11～13]。針對(duì)抗HBV復(fù)制的病因治療，可對(duì)肝纖維化起到一定減輕及逆轉(zhuǎn)作用[14],但作用有限；中醫(yī)藥在抗纖維化方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此應(yīng)用中藥方劑與恩替卡韋聯(lián)合，以達(dá)到更好的治療效果。

中醫(yī)理論認(rèn)為肝屬木，主疏泄，主藏血，調(diào)暢全身氣機(jī)；脾屬土，主運(yùn)化，主升清，主統(tǒng)血。肝脾同位于中焦，土得木而達(dá)之，木賴土以培之。乙肝后肝硬化多因濕熱疫毒內(nèi)侵于肝(木)，邪氣日久作祟，導(dǎo)致肝疏泄功能受損，肝氣郁滯；疫毒亢盛橫逆犯脾，則對(duì)脾(土)造成傷害，導(dǎo)致脾虛運(yùn)化失常。肝郁脾虛，氣血不暢，瘀阻臟絡(luò)成積，故宜肝脾同調(diào)[15,16]。盧秉久教授為我院肝臟病科主任，遼寧省名中醫(yī)，臨床實(shí)踐總結(jié)認(rèn)為代償期肝硬化的主要病機(jī)為肝郁脾虛，擅用抑木扶土法[17]聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后代償期肝硬化。抑木，即平抑肝臟，疏解肝郁；扶土，即培補(bǔ)脾胃，二者結(jié)合疏肝健脾以治療肝郁脾虛。組方中：柴胡、莪術(shù)、郁金起疏肝理氣，解郁之效；太子參、白術(shù)、茯苓起健脾益氣祛濕之效；丹參、白芍、當(dāng)歸、三七起養(yǎng)血活血，柔肝止痛之效。本藥方基于代償期肝硬化的濕、熱、毒、虛、瘀的病理機(jī)制采用攻、補(bǔ)、調(diào)等綜合方法，共同達(dá)到疏肝健脾，祛濕解毒，活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)之功效?，F(xiàn)代藥理研究還證實(shí)柴胡、茯苓、白芍等中藥具有抗炎、改善機(jī)體微循環(huán)，促進(jìn)肝膠原纖維的吸收與消散作用[18]；白芍總苷能明顯降低肝星狀細(xì)胞體外分泌的HA和PCIII水平，促進(jìn)HSC凋亡，改善肝病理組織狀態(tài)等功能[19]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用抑木扶土法中藥方劑的觀察組臨床總體有效率85.71%明顯高于單用恩替卡韋的對(duì)照組71.43%，且肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，未發(fā)現(xiàn)與抑木扶土法中藥有關(guān)的不良反應(yīng)。因此，對(duì)代償期乙肝肝硬化采取中西醫(yī)結(jié)合方法治療，能起到協(xié)同助力、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用，是一種可行性高的治療方案。