向蓉 歐煥嬌 徐寧 黃雪珍 曾惠芬 陳榮忠

[摘要] 目的 探討抗菌藥物使用對肺炎克雷伯菌耐藥的影響，為臨床合理使用抗菌藥物提供理論依據(jù)。 方法 回顧性分析南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院2015～2017年社區(qū)獲得性呼吸道感染住院患者抗菌藥物年用量及肺炎克雷伯菌耐藥率變化趨勢，采用Pearson對常用抗革蘭陰性菌藥物與肺炎克雷伯菌兩者耐藥相關(guān)性進行分析。結(jié)果 2015～2017年，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶[ESBLs（+）]的肺炎克雷伯菌檢出率呈現(xiàn)上升趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。ESBL（+）的肺炎克雷伯菌菌株對頭孢他啶及第四代頭孢菌素類的耐藥率均低于30%;而對一代頭孢菌素和頭孢曲松的耐藥率均高于90%，且耐藥率逐年增高;且其對氨基糖苷類、復(fù)方新諾明耐藥率均大于40%;對碳青霉烯類藥物耐藥率低于1%。二代和三代頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和喹諾酮類使用量用藥頻度居前，肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑吧坦、頭孢他啶的耐藥率與抗菌藥物的用藥頻度呈正相關(guān)（P < 0.05）。 結(jié)論 抗菌藥物用藥頻度與肺炎克雷伯菌耐藥率存在一定相關(guān)性，應(yīng)繼續(xù)加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，優(yōu)化抗菌藥物品種選擇，控制抗菌藥物的使用量。

[關(guān)鍵詞] 肺炎克雷伯菌;耐藥性;抗菌藥物;使用情況;相關(guān)性

[中圖分類號] R446.5? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（b）-0159-05

Correlation between drug resistance of Klebsiella pneumoniae and antibiotic use

XIANG Rong1? ?OU Huanjiao2? ?XU Ning1? ?HUANG Xuezhen1? ?ZENG Huifen2? ?CHEN Rongzhong1

1.Department of Laboratory， Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Zhongshan? ?528415， China; 2.Department of Pharmacy， Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Zhongshan? ?528415， China

[Abstract] Objective To explore the effect of antibiotics on drug resistance of Klebsiella pneumoniae and to provide theoretical basis for rational use of antibiotics in clinic. Methods The annual dosage of antibiotics and the trend of drug resistance of Klebsiella pneumoniae in patients with community acquired respiratory tract infection from 2015 to 2017 in Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University were retrospectively analyzed. Pearson was used to analyze the correlation between drug resistance of common anti-Gram-negative bacteria and Klebsiella pneumoniae. Results From 2015 to 2017， the detection rate of Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum β-lactamase [ESBLs （+）] showed an upward trend， with no significant difference （P > 0.05）. The resistance rates of Klebsiella pneumoniae strains ESBL （+） to Ceftazidime and fourth-generation cephalosporins were less than 30%， while the resistance rates to the first generation cephalosporins and Ceftriaxone were higher than 90%， and the resistance rates to aminoglycosides and Compound sinomenin were higher than 40%， and the resistance rates to carbapenems were lower than 1%. The second and third generation of cephalosporins， β-lactamase inhibitors and quinolones were the most frequently used drugs. The resistance rate of Klebsiella pneumoniae to Piperacillin/Tazobactam and Ceftazidime was positively correlated with the frequency of antibiotics （P < 0.05）. Conclusion There is a certain correlation between the frequency of antibiotics used and the drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae. We should continue to strengthen the management of clinical application of antibiotics， optimize the selection of antibiotics and control the use of antibiotics.

[Key words] Klebsiella pneumoniae; Drug resistance; Antibacterials; Use; Correlation

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）屬于革蘭陰性菌，屬于腸桿菌科，兼性厭氧，常寄殖于人體上呼吸道和腸道，是重要的條件致病菌[1]。隨著抗革蘭性陰性抗菌藥物的大量使用，肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率逐漸增高，特別是近年來發(fā)現(xiàn)的對第三代、第四代頭孢類、含酶抑制劑復(fù)合制劑及碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯桿菌增加較快[2]，給臨床治療帶來很大困難。其中，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶[ESBLs（+）]的肺炎克雷伯菌比例亦在逐年增加[3]，逐漸成為抗感染治療的棘手問題之一。如何結(jié)合南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院（以下簡稱“我院”）實際情況合理選擇抗菌藥物是治療感染的關(guān)鍵。因此，本研究分析我院2015～2017年肺炎克雷伯菌感染的耐藥性與及其抗菌藥物使用情況相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集我院2015～2017年社區(qū)獲得性呼吸道感染住院患者的各類標(biāo)本（痰液、血液等）中分離出的肺炎克雷伯菌1438株，同一患者剔除重復(fù)株。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗

細菌培養(yǎng)鑒定嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行操作，采用VITEK-2（法國Bio Merieux公司）全自動微生物分析儀進行鑒定及藥敏試驗，其配套GN鑒定卡、GN13藥敏卡（法國Bio Merieux公司）。ESBLs的檢測采用GN13藥敏卡，結(jié)果判斷按照臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）2017年藥物敏感試驗方法進行。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922（美國模式菌種保藏所）、陰溝腸桿菌ATCC700323、肺炎克雷伯菌ATC C700603，均購自國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用WHONET 5.6軟件學(xué)進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗;利用SPSS 19.0軟件，采用Pearson相關(guān)分析對抗菌藥物的變化趨勢、抗菌藥物用量與細菌耐藥率的相關(guān)性進行分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2015～2017年肺炎克雷伯菌的檢出情況

檢測總菌包括臨床分離的常見的革蘭陰性菌及革蘭陽性菌，其中革蘭陰性菌主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌等;常見革蘭陽性菌主要包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等。2015～2017年，各科送檢標(biāo)本中共檢出肺炎克雷伯菌1438株，3年肺炎克雷伯菌的平均檢出率為12.47%（1438/11 535）。2015～2017年，肺炎克雷伯菌數(shù)呈逐年下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 8.085，P = 0.018），其中ESBL（+）的肺炎克雷伯菌檢出數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 2.191，P = 0.334），ESBL（-）的肺炎克雷伯菌檢出數(shù)呈逐年遞減趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 16.000，P = 0.000）。見表1。

2.2 2015～2017年肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥情況

我院近3年ESBL（+）肺炎克雷伯菌檢出率逐年上升，2015～2017年ESBL（+）菌株檢出率分別為19.4%（101/521）、21.54%（106/492）、27.8%（118/425）。肺炎克雷伯菌對第四代頭孢菌素類抗菌藥物的耐藥率低于30%。肺炎克雷伯菌對亞胺培南（IPM）的耐藥率趨勢變化不明顯。見表2。

2.3 2015～2017年抗菌藥物使用率與抗菌藥物使用強度情況

我院經(jīng)2011～2014年的抗菌藥物專項整治后，調(diào)整了抗菌藥物綜合管理的干預(yù)策略，2015年抗菌藥物的各項指標(biāo)均達到國家要求水平，2015～2017年抗菌藥物用藥頻度（DDDs）均低于40 DDDs的抗菌藥物的使用率均<50%，3年數(shù)據(jù)浮動不大。

2.4 2015～2017年各類抗菌藥物的消耗量

2015～2017年，我院住院患者常用抗革蘭陰性菌的各類抗菌藥物的消耗量呈明顯逐年上升趨勢，各類抗菌藥物的總DDDs由2015年的62 525.44 DDDs增加到2017年的118 941.94 DDDs，且β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、喹諾酮類及碳青霉素類上升趨勢明顯。DDDs表示使用該類藥物的選擇傾向性，數(shù)值越大，表示使用越多;數(shù)值大小反映該藥使用趨勢和傾向性。見表4。

2.5 常見抗革蘭陰性菌的抗菌藥物消耗量

常見抗革蘭氏陰性菌的抗菌藥物中頭孢他啶（CAZ）、哌拉西林/他唑巴坦（TZP）、IPM的DDDs均有不同程度增加。DDDs=該藥年銷售總量（g）/該藥的限定日劑量值（DDD）。DDDs可反映不同年度的用藥動態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，DDDs越大，提示該藥的使用頻率越高。

2.6 肺炎克雷菌耐藥率與各類抗菌藥物DDDs的相關(guān)性比較分析

對2015～2017年肺炎克雷菌[總菌株、ESBL（+）和ESBL（-）]耐藥率與各類抗菌藥物DDDs的相關(guān)性進行比較分析，發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌總菌株對TZP、CAZ的耐藥率與抗菌藥物的DDDs呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;ESBL（+）肺炎克雷伯菌對CAZ、頭孢曲松（CRO）和復(fù)方新諾明（SXT）的耐藥率與抗菌藥物的DDDs呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;ESBL（-）肺炎克雷伯菌對頭孢唑琳（CZO）和CRO耐藥率與抗菌藥物的DDDs呈負相關(guān)性，且其對TZP、慶大霉素（GEN）、左氧氟沙星（LVX）和SXT的耐藥率與抗菌藥物的DDDs呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表6。

3 討論

3.1 肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率

2015～2017年肺炎克雷伯菌的檢出率較為穩(wěn)定，平均檢出率為12.47%，肺炎克雷伯菌的菌株數(shù)逐漸增多，體外實驗對抗菌藥物的耐藥率均低于30%，但對部分抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高趨勢，2017年較2015年，對頭孢菌素的CAZ、CRO、頭孢吡肟（FEP）的耐藥率呈現(xiàn)不同程度遞增趨勢。肺炎克雷伯菌對第四代頭孢菌素類抗菌藥物的耐藥率低于30%，對IPM的耐藥率變化趨勢不明顯。

3.2 抗菌藥物使用情況

2015～2017年DDDs排名居首的均是LVX，但整體呈上升趨勢。而TZP、LVX、CAZ、CRO、IPM消耗量呈逐年上升趨勢。將抗菌藥物按類別統(tǒng)計，DDDs排名前三位是頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和喹諾酮類;二、三、四代頭孢和喹諾酮類呈明顯上升趨勢，2017年β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑較2015年明顯增加。根據(jù)ESBL（+）肺炎克雷伯菌引起輕中度感染，參考國家抗微生物治療指南可首選β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，也可選氨基糖苷類與頭孢類抗菌藥物聯(lián)合治療，效果不佳或嚴(yán)重感染者可選用碳青霉烯類抗菌藥物[4]。

3.3 抗菌藥物使用頻度與肺炎克雷伯菌耐藥間率的相關(guān)性

肺炎克雷伯菌對CRO、TZP、SXT的DDDs呈正相關(guān)，其DDDs的增加是導(dǎo)致自身耐藥的原因，故若耐藥率超過50%，需結(jié)合藥敏結(jié)果使用抗菌藥物，若耐藥率超75%，需停止使用，結(jié)合耐藥率趨勢，可考慮輪換抗菌藥物品種，減少因大量使用導(dǎo)致對肺炎克雷伯菌耐藥率影響[5]。肺炎克雷伯菌對CAZ、IPM的DDDs呈正相關(guān)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），但臨床也需謹慎需用，特別是IPM是特殊使用級抗菌藥物，需嚴(yán)格把握用藥指證。本研究顯示，抗菌藥物DDDs與肺炎克雷伯菌耐藥率存在一定相關(guān)性，結(jié)合耐藥變化情況的分析，除需加強抗菌藥物臨床合理管理，仍需綜合考慮醫(yī)療機構(gòu)疾病譜和送檢標(biāo)本等因素的影響，能更好掌握細菌耐藥變化的規(guī)律，遏制耐藥率增長，為臨床抗感染治療提供有力的依據(jù)和技術(shù)支持[6]。

3.4 嚴(yán)格掌握碳青霉烯類藥物的適應(yīng)證

我院分離的細菌以革蘭陰性菌為主，其中腸桿菌科的肺炎克雷伯菌分離率一直排在革蘭陰性細菌中的前列，已成為醫(yī)院臨床分離最常見的細菌之一。肺炎克雷伯菌是社區(qū)獲得性感染的主要致病菌，較易產(chǎn)生ESBLs的菌種[7]。近三年我院產(chǎn)ESBLs菌株檢出率逐年上升，由2015年的19.4%上升至2017年的27.8%。ESBLs主要由革蘭陰性桿菌產(chǎn)生，最早在Kpn中發(fā)現(xiàn)，同時也多見于大腸埃希菌。ESBLs由質(zhì)粒介導(dǎo)，能夠水解青霉素、氨曲南及一至三代頭孢菌素[1]，ESBL（+）肺炎克雷伯菌株在攜帶ESBLs質(zhì)粒的同時，常攜帶對其他抗菌藥物如氟喹諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類的多種耐藥基因，故可造成多重耐藥[8]。碳青霉烯類抗菌藥物一直以來被認為是治療耐藥肺炎克雷伯菌感染最有效的抗菌藥物。然而，耐碳青霉烯類抗菌藥物的肺炎克雷伯菌自20世紀(jì)90年代出現(xiàn)以來迅速在世界范圍內(nèi)播散[9-11]。自2007年起，我國也陸續(xù)報道了有關(guān)腸桿菌科細菌表現(xiàn)出對IPM和美羅培南高度耐藥[12-13]。2015～2017年，我院耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌檢出率為0.3%～0.6%，就耐藥情況而言，我院耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌體外藥敏結(jié)果顯示的耐藥率雖不高，但仍然需高度重視規(guī)范使用碳青霉烯類抗菌藥物，嚴(yán)格按國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)[2017]10號文管理要求執(zhí)行，加大醫(yī)師、藥師、微生物檢驗人員和管理人員培訓(xùn)，提高合理使用抗菌藥物的技術(shù)能力和管理能力[14]。

3.5 加強抗菌藥物臨床合理使用

肺炎克雷伯菌是臨床上常見的條件致病菌，感染后會引起肺炎、腸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等。臨床上對于肺炎克雷伯菌引起的感染多采用抗菌藥物治療為主，其能有效地控制感染。但抗菌藥物在抑制細菌、控制感染的同時也會引起或加重細菌耐藥性[15]。越來越多的研究[16-17]認為抗菌藥物使用造成的選擇性壓力是導(dǎo)致細菌耐藥的關(guān)鍵因素，抗菌藥物使用量與細菌耐藥之間存在相關(guān)性。為規(guī)范臨床合理使用抗菌藥物，國家衛(wèi)生部于2011年開始了“抗菌藥物專項整治”活動[18]。我院多次調(diào)整了抗菌藥物綜合管理的干預(yù)策略，實施行政干預(yù)與技術(shù)干預(yù)相結(jié)合，經(jīng)過三年的不懈努力，我院抗菌藥物各項指標(biāo)均已達標(biāo)準(zhǔn)的要求。本研究結(jié)果表明，對我院使用頻率高的抗菌藥物藥物實施分級管理制度和充分發(fā)揮臨床藥師在抗菌藥物使用管理方面的作用能夠降低不合理用藥的比例，防止臨床醫(yī)師越權(quán)開具抗菌藥物、抗菌藥物使用頻次不合理以及不合理的聯(lián)合用藥以及超劑量使用抗菌藥物問題等，從而促進我院抗菌藥物的合理使用[19]。

綜上所述，通過對我院近三年的常用抗菌藥物使用頻度與肺炎克雷伯菌耐藥率數(shù)據(jù)進行分析，確定了我院抗菌藥物的使用頻度與細菌耐藥性之間的相關(guān)性，針對具體問題，提出應(yīng)對策略，如加強院內(nèi)抗菌藥物的培訓(xùn)、實行“序貫治療”和“降階梯治療”，提高患者用藥依從性等[14]。我院抗菌藥物DDDs及我院臨床科室通過加強抗菌藥物管理后可以明顯降低ESBL（+）肺炎克雷伯菌的耐藥性。盡管本研究樣本數(shù)量和時間性及區(qū)域性存在一定局限性，然而，本研究結(jié)論對臨床醫(yī)師和臨床藥師也有一定警示作用，細菌耐藥問題仍然很嚴(yán)峻，需加強多學(xué)科抗菌藥物管理之間的合作交流，促進抗菌藥物的合理使用，延緩細菌耐藥的進程[20]。

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