張亞利，吳桂平，劉兆奕，劉姍姍

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院研究生院2016級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管二病區(qū)）

原發(fā)性高血壓是心血管疾病常見的危險(xiǎn)因素，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中約1/3的高血壓患者伴有左心室重構(gòu)［1］，高血壓左心室重構(gòu)是心血管不良事件重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與惡性心律失常、心肌缺血、心力衰竭、猝死等密切相關(guān)［2-3］，嚴(yán)重危害人類健康。高血壓患者左心室重構(gòu)的程度不僅取決于血壓水平（尤其是收縮壓水平），還與其他危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。研究表明，血清尿酸（UA）及胱抑素C（CysC）水平增高影響原發(fā)性高血壓發(fā)生發(fā)展［4-5］,但血壓的高低與UA、CysC及心室重構(gòu)之間的關(guān)系，以及在原發(fā)性高血壓患者中UA和CysC對(duì)心室重構(gòu)的影響和預(yù)測(cè)作用目前缺乏大量的臨床研究，并且其中的作用機(jī)制尚不十分清楚，藥物降低UA和CysC的水平是否會(huì)延緩高血壓患者左心室重構(gòu)的進(jìn)展也無明確結(jié)論。本研究的目的主要是分析高血壓患者血清UA、CysC與血壓水平和左心室重構(gòu)的關(guān)系，并探討血清UA和CysC水平是否可以作為原發(fā)性高血壓患者左心室重構(gòu)程度的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因子，為進(jìn)一步研究藥物降低UA和CysC的水平是否可以延緩原發(fā)性高血壓患者心室重構(gòu)的進(jìn)程奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月至2018年6月在沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者330例為研究對(duì)象，非高血壓患者119例為對(duì)照組，2組患者在年齡、性別、TC、LDLC、TG等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）認(rèn)知功能正常，同意參與本研究并簽署知情同意書。（2）所有高血壓患者符合2010年修訂版《中國(guó)高血壓病防治指南》［6］中原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)（在未服用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，既往已明確診斷原發(fā)性高血壓，目前正服用抗高血壓藥，血壓＜140/90 mmHg者，亦診斷為高血壓）。（3）所有非高血壓患者血壓符合收縮壓90～139 mmHg且舒張壓60～89 mmHg。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患有繼發(fā)性高血壓、急性心肌梗死、先天性心臟病、肺心病、心瓣膜病者；（2）患有甲狀腺、肝臟、腎臟、胰腺疾病、心房顫動(dòng)、嚴(yán)重心律失常及慢性消耗性疾病和惡性腫瘤者；（3）1周內(nèi)服用過利尿劑等對(duì)尿酸影響較大的藥物者。

1.4 觀察指標(biāo)及計(jì)算方法

1.4.1 血壓測(cè)量 待測(cè)血壓者于坐位安靜休息5 min選擇定期校準(zhǔn)的水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右上臂肱動(dòng)脈血壓，以柯氏第1音和第5音確定收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）水平。連續(xù)測(cè)量2次，每次至少間隔1～2 min，若2次測(cè)量的SBP或DBP讀數(shù)相差≥0.67 kPa（1 mmHg=0.133 kPa），則相隔5 min后再次測(cè)量，讀數(shù)取3次測(cè)量的平均值［6］。

1.4.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 入院后所有受試者均測(cè)量血壓、身高和體重，并計(jì)算體表面積（BSA）。于次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min后分離血清，置-80℃冰箱中保存待測(cè)。應(yīng)用生化檢驗(yàn)儀（儀器型號(hào)717OS Automatic Analyzer）測(cè)定血清UA、CysC、空腹血糖（FBG）、血清肌酐（Cre）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）。

1.4.3 心臟結(jié)構(gòu)測(cè)定 采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查儀（PHILIPS IE33），于左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)定3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、室間隔厚度（IVST）和左室后壁厚度（LVPWT）等左心室重構(gòu)指標(biāo)，根據(jù)這些指標(biāo)的具體數(shù)值計(jì)算出左心室質(zhì)量（LVM）及左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），并用LVMI數(shù)值的大小來衡量心室重構(gòu)的程度，即LVMI數(shù)值越大代表心室重構(gòu)程度 越 重 。 計(jì) 算 公 式［7-8］：LVM（g）=0.8×1.04×［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］+0.6；BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體重（kg）-0.1529；LVMI（g/m2）=LVM/BSA。

1.5 分級(jí) 根據(jù)2010年修訂版《中國(guó)高血壓防治指南》中高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將原發(fā)性高血壓患者分為高血壓1級(jí)組90例、高血壓2級(jí)組106例和高血壓3級(jí)組134例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩變量間關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)分析；影響LVMI的多因素分析采用Logistic多元回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性高血壓組與非高血壓對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者在年齡、性別、TC、LDL-C、TG、FBG、Cre、BSA水平上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；原發(fā)性高血壓組患者的UA、CysC、LVMI、LVM水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），見表1。

表1 原發(fā)性高血壓組與非高血壓對(duì)照組一般資料比較（±s）

表1 原發(fā)性高血壓組與非高血壓對(duì)照組一般資料比較（±s）

項(xiàng)目t/χ2P男［n(%)］年齡（歲）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）FBG（mmol/L）Cre（μmol/L）BSA（m2）UA（μmol/L）CysC（mg/L）LVMI（g/m2）LVM（g）原發(fā)性高血壓組（n=330）164（49.70）62.88±11.20 5.34±1.45 3.37±1.10 1.93±1.61 6.29±1.83 68.09±19.25 1.74±0.19 326.38±88.92 0.66±0.24 91.68±20.11 160.06±41.70對(duì)照組（n=119）54（45.38）62.68±10.41 5.08±0.93 3.17±0.85 1.68±0.93 5.96±1.24 64.71±12.95 1.72±0.17 247.52±65.52 0.52±0.14 71.09±12.38 122.21±23.95 0.653 0.168 1.813 1.773 1.607 1.833 1.776 0.956 8.846 5.917 10.475 9.357 0.419 0.866 0.071 0.077 0.109 0.068 0.076 0.338＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 不同級(jí)別高血壓患者的LVMI、UA、CysC水平的比較 不同級(jí)別（1-3級(jí)）高血壓患者UA、CysC及LVMI水平隨血壓級(jí)別的升高而遞增，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高血壓1-3級(jí)組患者UA、CysC及 LVMI水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 不同級(jí)別高血壓在LVMI、UA、CysC水平上的比較（±s）

表2 不同級(jí)別高血壓在LVMI、UA、CysC水平上的比較（±s）

組別UA（μmol/L）CysC（mg/L）LVMI（g/m2）高血壓1級(jí)組267.23±75.80 0.59±0.16 80.08±14.19高血壓2級(jí)組320.20±85.27 0.63±0.30 90.23±17.22高血壓3級(jí)組370.99±74.63 0.72±0.22 100.61±21.40對(duì)照組247.51±65.52 0.52±0.14 71.09±12.38 F P 66.428 19.230 69.620＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 高血壓患者SBP與UA、CysC、LVMI的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，高血壓患者SBP與 UA、CysC、LVMI均呈正相關(guān)（r＝0.548、0.336、0.565，P＜0.05）；高血壓患者 LVMI與 UA、CysC均呈正相關(guān)（r＝0.451、0.279，P＜0.05）。

2.4 原發(fā)性高血壓患者LVMI與相關(guān)指標(biāo)的Logistic多元回歸分析 以LVMI為應(yīng)變量（將LVMI高于平均值賦值為1，LVMI低于平均值賦值為0），以UA、CysC、SBP、TC、LDL-C、TG、FBG、Cre為自變量，行Logistic多元回歸分析LVMI的影響因素，變量納入標(biāo)準(zhǔn)為α＝0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)為α＝0.10，結(jié)果顯示UA、SBP進(jìn)入回歸方程，是影響LVMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 LVMI與相關(guān)指標(biāo)的Logistic多元回歸分析

3 討論

血清UA是體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，被認(rèn)為與心血管疾病密切相關(guān)。血清UA水平的升高能預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)，血清高水平的UA是冠心病死亡的重要因素［9］，但UA在高血壓心室重構(gòu)中的具體作用及機(jī)制并不明確［10］。Jia等［11］發(fā)現(xiàn)經(jīng)高脂飼料飼養(yǎng)的大鼠，UA的升高加快左心室肥厚的進(jìn)展，Seki等［12］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒的高血壓患者，UA與其高血壓及左心室肥厚程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，在原發(fā)性高血壓組為UA水平（326.38±88.92）μmol/L，明顯要高于對(duì)照組[（247.52±65.52）μmol/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且不同級(jí)別高血壓患者UA及LVMI水平隨血壓級(jí)別的升高而遞增，說明UA可能參與高血壓的進(jìn)展過程，而高血壓的進(jìn)展會(huì)加重心室重構(gòu)的程度（本研究用UA與SBP相關(guān)性來說明UA與高血壓相關(guān)性，是因?yàn)镾BP是心臟收縮時(shí)血液對(duì)血管壁的側(cè)壓力的最高值，收縮壓升高對(duì)心室重構(gòu)意義更大）。經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，左室重構(gòu)與UA、SBP呈正相關(guān)（r=0.451、0.565，P＜0.05），并且通過Logistic多元回歸分析可以說明UA、SBP是LVMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此UA、SBP與心室重構(gòu)存在明顯關(guān)聯(lián)，在心室重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用。UA對(duì)LVMI的影響可能的機(jī)制一方面是體內(nèi)生成UA時(shí)伴有大量活性氧生成，活性氧的增加可造成脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)血UA水平增高可使腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，引起體內(nèi)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生增多，從而導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞過度增殖，心肌內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖使心肌細(xì)胞肥大，造成左室肥厚，最終引起左室的重構(gòu)［13-14］。另一方面從本研究總結(jié)出可能是血清長(zhǎng)期高水平UA會(huì)對(duì)人體血壓水平產(chǎn)生一定的影響，血壓水平的上升將進(jìn)一步改變心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。

CysC又稱γ-微量蛋白，是一種小分子堿性非糖基化蛋白質(zhì)，半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一［15］。既往研究認(rèn)為，血清CysC是評(píng)價(jià)腎功能損傷的一項(xiàng)敏感指標(biāo)［16-17］，最近研究發(fā)現(xiàn)它還可能作為一些腎臟以外疾病的標(biāo)志，如CysC濃度的增加與心血管事件有很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性［18］，可能與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。從本研究可以看出，在原發(fā)性高血壓CysC水平組為（0.65±0.24）mg/L，要高于對(duì)照組[（0.52±0.14）mg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不同高血壓級(jí)別的患者隨著血壓級(jí)別的升高，CysC及LVMI指標(biāo)也逐步增高，通過Pearson相關(guān)分析可以看出，左室重構(gòu)與CysC呈正相關(guān)（r=0.279，P＜0.05），但Logistic多元回歸分析表明CysC尚不能看作為影響LVMI的危險(xiǎn)因素，說明CysC水平與心室重構(gòu)可能存在關(guān)聯(lián)，但不是對(duì)心室重構(gòu)造成影響的最終決定因素，可以看出CysC與血壓和心室重構(gòu)之間的聯(lián)系相對(duì)于UA較弱。有研究顯示，在心肌膠原的降解過程中，CysC通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，改變心肌細(xì)胞外基質(zhì)的彈力纖維與膠原纖維平衡，膠原蛋白過多累積且發(fā)生纖維化，會(huì)導(dǎo)致左心室重構(gòu)的發(fā)生［19-21］。

原發(fā)性高血壓患者出現(xiàn)左心室重構(gòu)后會(huì)顯著增加惡性心血管事件，因此應(yīng)對(duì)原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心室重構(gòu)的影響因素及預(yù)測(cè)因子進(jìn)行研究，為進(jìn)一步控制或降低這些影響因子從而延緩心室重構(gòu)進(jìn)程提供新思路。本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者血清UA、CysC水平與血壓水平、左心室重構(gòu)指標(biāo)之間密切相關(guān)，可能參與了原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步影響左心室重構(gòu)的進(jìn)程。血清UA、CysC水平可以作為評(píng)估原發(fā)性高血壓患者左心室重構(gòu)程度及預(yù)后的參考指標(biāo)，為進(jìn)一步研究藥物降低血清UA、CysC水平是否延緩心室重構(gòu)進(jìn)程提供思路。