趙燕霞，鄧明琴，楊曉紅

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，新疆烏魯木齊 830000)

惡性腫瘤與靜脈血栓性疾病密切相關，一項調查顯示[1]，惡性腫瘤患者罹患肺栓塞風險是普通人群的6.5倍。進一步研究顯示[2]，肺栓塞發(fā)生的風險與腫瘤類型有關，其中肺癌發(fā)生肺栓塞的風險最高為55%～60%。目前對肺癌引起肺栓塞原因仍存在一定爭議，但有研究顯示，年齡、腫瘤分期、化療藥物是肺癌發(fā)生肺栓塞獨立危險因素[3]。調查顯示，與非腫瘤患者相比，腫瘤患者發(fā)生肺血栓死亡風險更高[4]。美國胸科醫(yī)師協(xié)會也建議[5]，腫瘤患者行外科手術治療需采用預防性抗凝治療。因此早期診斷肺栓塞對于腫瘤患者預后具有重要意義。目前，確診肺栓塞的方法主要CT肺動脈造影術、PET-CT等，但是上述檢測價格較高、操作不方便等缺陷，限制了其臨床應用。血液學指標獲取便捷，在疾病的診斷、病情評估等方面具有巨大的潛力。血漿D-二聚體是臨床最常用的肺栓塞診斷指標，該指標檢測方法可靠、敏感性高，特別對檢測陰性的患者可以避免影像學檢查。但是D-二聚體特異性偏低，僅為18%～20%，使其應用受限。凝血因子Ⅷ(FⅧ)是在凝血激活的級聯(lián)放大過程中發(fā)揮重要作用的酶，活化的FⅧ能加速血栓的形成，從而在靜脈血栓性疾病的發(fā)生和進展其關鍵作用。本研究分別檢測肺癌合并肺栓塞患者血漿D-二聚體、FⅧ水平，并進一步分析兩者聯(lián)合對本病的診斷價值，現(xiàn)將研究成果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年6月至2018年6月新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)院就診的100例肺癌疑似肺栓塞患者作為研究對象。納入標準：(1)經病理學證實為肺癌；(2)按照PHILIP等[5]報道，屬于可疑肺栓塞病例(Well評分≤6分)；(3)完善各項檢查，包括CT肺動脈造影術和血液學指標。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤患者；(2)凝血功能異常者；(3)近3月內服用抗凝或促凝藥物；(4)近1個月內行大型手術治療或外傷者。本研究經新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者及家屬知曉治療風險，并簽署知情同意書。肺栓塞組和非肺栓塞組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 肺栓塞組和非肺栓塞組一般資料比較

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者一般資料，包括社會學資料和臨床資料，社會學資料包括性別、年齡、吸煙。臨床資料包括體質量指數、病理類型、腫瘤分期、Wells評分等。

1.2.2血液學指標 患者于入院第2天清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，靜置10 min，3 000 r/min高速離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清后置于-20 ℃冰箱內保存待檢。采用酶法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)；免疫比濁法檢測C反應蛋白(CRP)；采用Sysmex XT-1800ⅰ全自動血液分析儀常規(guī)檢測血小板(PLT)計數；采用日本日立公司7170型全自動生化儀免疫比濁法檢測D-二聚體水平，凝固法檢測FⅧ水平，所有試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司，相關操作嚴格按照試劑說明書執(zhí)行。

1.3診斷標準 腫瘤分期依據國際肺癌TNM分期標準[6]；肺栓塞符合《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》[7]相關診斷標準，經多層螺旋CT肺動脈成像檢測證實。

2 結果

2.1肺癌合并肺栓塞發(fā)生率 100例肺癌疑似肺栓塞患者中，最終確診為肺栓塞30例，發(fā)生率30%。比較肺栓塞組和非肺栓塞組生化指標，結果發(fā)現(xiàn)肺栓塞組TG、D-二聚體、FⅧ明顯高于非肺栓塞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩者間其余指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 肺栓塞組和非肺栓塞組生化指標比較

2.2肺癌合并肺栓塞危險因素分析 logistic多因素回歸分析顯示，D-二聚體、FⅧ是肺癌合并肺栓塞的獨立危險因素(均P<0.05)，見表3。

2.3D-二聚體聯(lián)合FⅧ對肺癌合并肺栓塞的診斷效能 ROC曲線分析顯示，D-二聚體診斷肺栓塞的AUC為0.833，F(xiàn)Ⅷ為0.752；D-二聚體聯(lián)合FⅧ診斷肺癌合并肺栓塞的AUC為0.905，明顯高于D-二聚體和FⅧ單獨檢測(Z=2.563、3.017,P<0.05)，見表4、圖1。

表3 logistic回歸分析肺癌合并肺栓塞的危險因素

續(xù)表3 logistic回歸分析肺癌合并肺栓塞的危險因素

表4 D-二聚體聯(lián)合FⅧ對肺癌合并肺栓塞的診斷效能

注：-表示該項無數據

圖1 D-二聚體聯(lián)合FⅧ診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線

3 討論

在我國，腫瘤是引發(fā)的肺栓塞第二位原因，其中以肺癌最為常見[8]。肺癌合并肺栓塞的發(fā)生與血液處于高凝狀態(tài)有關[9]，肺癌細胞產生組織蛋白酶誘發(fā)機體凝血系統(tǒng)分泌黏液蛋白，凝血和纖維溶解異常，促使心臟瓣膜、血管內膜以及上皮細胞脫落，進而形成局部血栓。同時癌細胞可單獨激活血小板組織，引發(fā)彌漫性凝血。由于肺癌合并肺栓塞患者臨床缺乏典型性表現(xiàn)，呈多樣化，臨床極易導致誤診及漏診，危及患者生命安全。因此對于肺癌合并肺栓塞的早期診斷，準確評估高危因素，及時采取有效干預措施，對提高肺癌患者的治療及生存質量具有重要意義。

D-二聚體是經纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白單體的特異性降解產物，生成與水平升高反映凝血與纖溶系統(tǒng)激活。其血漿水平可體現(xiàn)機體凝血酶活性及纖維蛋白生成狀況，作為機體血栓形成的重要指標之一。肺癌合并肺栓塞患者血漿中D-二聚體水平顯著升高，臨床上篩查血栓形成被人們所重視。本研究發(fā)現(xiàn)，肺栓塞組D-二聚體水平明顯高于非肺栓塞組，多因素分析也證實，D-二聚體是肺癌發(fā)生肺栓塞的獨立危險因素。王佳麗等[10]報道，D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的AUC為0.796，對早期本病的預測具有重要意義。但是血漿中D-二聚體水平升高會受到放化療、彌散性血管凝血、外傷、手術因素等影響，導致D-二聚體檢測存在假陽性率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體檢測201例肺癌疑似肺血栓患者靈敏度達98%，而特異度僅為18%[11]。本研究也發(fā)現(xiàn)，D-二聚體診斷肺栓塞的存在靈敏度為94.3%，而特異度性僅為66.8%。較低的特異度限制了D-二聚體的臨床應用。

凝血因子Ⅷ(FⅧ)在凝血激活中級聯(lián)放大的起到重要作用。FⅧ在活化的血小板所提供磷脂參與凝血過程起到顯著放大作用，加快血栓形成的過程。FⅧ水平的升高可增大動靜脈血栓形成風險。袁會軍等[12]發(fā)現(xiàn)，深靜脈血栓在急性進展期，血漿FⅧ水平呈持續(xù)高水平狀態(tài)，使肺栓塞發(fā)生風險明顯增加。本研究發(fā)現(xiàn)，合并肺栓塞的肺癌患者FⅧ明顯高于非肺栓塞組，且FⅧ也是導致肺癌合并肺栓塞的危險因素，說明FⅧ與肺栓塞的形成有關。孫樹申等[13]研究對肺癌并發(fā)肺栓塞患者治療后抗凝血酶、凝血因子Ⅷ的變化進行了研究，發(fā)現(xiàn)在中期治療時抗凝血酶、FⅧ明顯異常，認為FⅧ可以用來評估一定時期內的治療效果。本研究將FⅧ應用于肺癌合并肺栓塞的診斷，結果發(fā)現(xiàn)，其診斷的AUC為0.752，特異度和靈敏度分別為72.9%和70.0%，說明FⅧ可以輔助診斷肺栓塞，但診斷效能一般。本研究進一步聯(lián)合檢測D-二聚體和FⅧ(D-二聚體和FⅧ同時診斷為陽性)，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.905，且特異度為98.6%，說明兩者聯(lián)合可以提高肺癌合并肺栓塞的診斷效能。D-二聚體和FⅧ是導致肺癌合并肺栓塞的危險因素，兩者聯(lián)合檢測可以提高肺癌合并肺栓塞的診斷價值。