何志云　蔣莉

【摘要】 目的 觀察粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合前列地爾在肝衰竭治療中的效果。方法 24例肝衰竭患者， 隨機(jī)分為第一組、第二組和第三組， 每組8例。第一組采用病因治療+保肝退黃+補(bǔ)充凝血因子+營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療， 第二組采用綜合治療+前列地爾治療， 第三組采用綜合治療+前列地爾+粒細(xì)胞集落刺激因子治療， 觀察并比較三組患者療效。結(jié)果 治療6個(gè)月后， 第一組有效率37.5%， 第二組有效率62.5%， 第三組有效率87.5%;三組患者治療中均無(wú)明顯不良事件發(fā)生。第二組有效率高于第一組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.000， P>0.05）;第三組有效率高于第二組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.333， P>0.05）;第三組有效率高于第一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.267， P<0.05）。結(jié)論 內(nèi)科綜合療法聯(lián)合前列地爾與粒細(xì)胞集落刺激因子治療肝衰竭， 安全有效， 且應(yīng)用方便， 值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 粒細(xì)胞集落刺激因子;前列地爾;內(nèi)科綜合治療;肝衰竭

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.050

肝衰竭是臨床常見(jiàn)的急危重癥類(lèi)型， 其病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多、病死率高， 治療難度較大， 且患者預(yù)后較差。目前臨床上對(duì)于此類(lèi)疾病缺乏有效的治療方法， 雖然采用肝移植治療可顯著提高肝衰竭患者生存率， 但肝源短缺、術(shù)后并發(fā)癥多及醫(yī)療費(fèi)用高等原因限制了肝移植在我國(guó)的廣泛應(yīng)用。本研究選取24例肝衰竭患者， 分析采用病因治療+保肝退黃+補(bǔ)充凝血因子+營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療， 及聯(lián)用前列地爾+粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療的療效， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本科2013年1月～2018年1月治療的肝衰竭患者24例， 所有患者診斷均符合《肝衰竭診療指南（2012年版）》[1]， 且所有患者均伴有脾功能亢進(jìn)， 有白細(xì)胞和（或）血小板減少表現(xiàn)， 符合應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子的適應(yīng)證。其中男17例， 女7例;年齡36～75歲， 平均年齡（51.5±7.9）歲;慢加急性肝衰竭16例， 亞急性肝衰竭8例;酒精性肝病肝衰竭11例， 乙型肝炎肝衰竭9例， 其他4例;平均總膽紅素（TBIL）（287.54±94.81）μmol/L;平均凝血酶原活動(dòng)度（PTA）（29.52±7.69）%。將所有患者隨機(jī)分為第一組、第二組和第三組， 每組8例。

1. 2 方法 第一組采用病因治療+保肝退黃+補(bǔ)充凝血因子+營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療， 對(duì)于乙型肝炎肝衰竭進(jìn)行抗病毒治療， 對(duì)于酒精性肝病肝衰竭患者需戒酒， 采用異甘草酸鎂、丁二磺腺苷蛋氨酸保肝退黃， 定期輸注新鮮血漿或冷沉淀凝血因子， 適當(dāng)補(bǔ)液維持有效血容量， 并提供足夠熱量、蛋白質(zhì)、維生素的飲食。對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行及時(shí)處理， 包括抗感染、適當(dāng)利尿、防治肝性腦病等。第二組在第一組治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾10 μg靜脈滴注， 1次/d。第三組在第二組治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子100 μg皮下注射， 第1～5 天， 1次/d， 第5 天以后， 1次/3 d。三組患者均治療6個(gè)月。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察并比較三組患者療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①有效：臨床癥狀改善， 精神、食欲好轉(zhuǎn)， 乏力、腹脹等癥狀減輕， TBIL下降幅度≥50%， PTA>40%;②無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善， TBIL下降幅度<50%， PTA≤40%， 或肝功能進(jìn)一步惡化， 或放棄治療、患者死亡。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療6個(gè)月后， 第一組有效率37.5%， 第二組有效率62.5%， 第三組有效率87.5%;三組患者治療中均無(wú)明顯不良事件發(fā)生。第二組有效率高于第一組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.000， P>0.05）;第三組有效率高于第二組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.333， P>0.05）;第三組有效率高于第一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.267， P<0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害， 發(fā)病時(shí)肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙， 出現(xiàn)膽紅素進(jìn)行性上升、凝血功能障礙等表現(xiàn)， 且可同時(shí)伴有肝性腦病和腹水等表現(xiàn)的一種臨床癥候群。肝衰竭是臨床常見(jiàn)的急危重癥， 病死率極高。目前臨床上主要依靠?jī)?nèi)科綜合治療手段控制病情， 但整體療效欠佳， 因此常需配合其他措施治療。人工肝支持系統(tǒng)治療目前主要采用非生物型人工肝， 遠(yuǎn)期療效不夠理想， 且需人工肝設(shè)備， 治療費(fèi)用較高， 基層醫(yī)院較難開(kāi)展。肝移植可顯著改善肝功能， 提高肝衰竭患者生存率， 但肝源短缺、術(shù)后并發(fā)癥多及醫(yī)療費(fèi)用高等原因限制了其在我國(guó)的廣泛應(yīng)用。本研究應(yīng)用內(nèi)科綜合治療（病因治療、保肝退黃、補(bǔ)充凝血因子、營(yíng)養(yǎng)支持）， 同時(shí)聯(lián)用前列地爾、粒細(xì)胞集落刺激因子治療肝衰竭患者， 取得了較好的療效。

肝衰竭的病理生理過(guò)程復(fù)雜， 其本質(zhì)是肝細(xì)胞的大量壞死， 導(dǎo)致肝臟失去了正常的代謝解毒功能， 造成肝內(nèi)及血液內(nèi)毒素及多種細(xì)胞毒性物質(zhì)蓄積， 進(jìn)而抑制了肝細(xì)胞的再生， 造成惡性循環(huán)。對(duì)于肝衰竭患者的治療， 已知病因的應(yīng)盡量去除病因或針對(duì)病因治療。異甘草酸鎂為抗炎保肝藥， 具有減輕炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞的作用;丁二磺腺苷蛋氨酸有保肝解毒作用， 可促進(jìn)膽紅素排泄， 以達(dá)到退黃的效果;前列地爾主要成分為前列腺素E1， 可通過(guò)舒張血管、調(diào)節(jié)前列腺素與血栓素平衡， 達(dá)到改善肝臟病變患者的肝微循環(huán)、抗凝、促再生等效果[2]。粒細(xì)胞集落刺激因子有促進(jìn)中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的分化和成熟的作用， 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， 將其應(yīng)用于肝衰竭的動(dòng)物模型中， 可以明顯提高生存率， 并且臨床試驗(yàn)也取得了一定的效果。但粒細(xì)胞集落刺激因子在肝衰竭治療中的作用機(jī)制仍在研究之中， 有研究顯示粒細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)髓源性干細(xì)胞從骨髓釋放入血。髓源性干細(xì)胞有分化成包括肝細(xì)胞在內(nèi)的多種成體細(xì)胞的能力。當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重受損后， 血液中的髓源性干細(xì)胞能反應(yīng)性地移居于肝臟并分化成肝臟細(xì)胞， 對(duì)肝臟進(jìn)行修復(fù)。在急性和慢性肝衰竭的動(dòng)物模型上粒細(xì)胞集落刺激因子的療效已經(jīng)得到了證實(shí)， 應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后， 暴發(fā)型肝衰竭的大鼠模型呈現(xiàn)了肝組織損傷減弱的表現(xiàn)， 同時(shí)肝細(xì)胞的再生能力得到加強(qiáng)[3]。

在治療中很重要也很容易被忽視的是維持有效血容量和營(yíng)養(yǎng)支持， 肝衰竭患者大多食欲差、進(jìn)食少， 有效血容量不足， 因此需補(bǔ)充血容量， 可同時(shí)采用晶體液與膠體液進(jìn)行補(bǔ)液[4]。為預(yù)防水腫及心功能不全等并發(fā)癥， 可適當(dāng)進(jìn)行利尿治療， 但不可過(guò)度利尿， 因?yàn)檫^(guò)度利尿會(huì)使有效血容量減少， 進(jìn)而導(dǎo)致肝血流量減少、加重肝損害。肝細(xì)胞再生修復(fù)需要白蛋白等多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)， 因此要注重患者的營(yíng)養(yǎng)支持治療， 還要注意補(bǔ)充熱量， 熱量不足則補(bǔ)充的白蛋白等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)被機(jī)體作為熱量提供物消耗掉[5， 6]。

本研究分別采用內(nèi)科綜合療法、內(nèi)科綜合療法聯(lián)合前列地爾、內(nèi)科綜合療法聯(lián)合前列地爾與粒細(xì)胞集落刺激因子3種方法治療肝衰竭， 結(jié)果顯示， 第二組有效率高于第一組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.000， P>0.05）;第三組有效率高于第二組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.333， P>0.05）。分析其原因可能與納入患者例數(shù)較少有關(guān)。第三組有效率高于第一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.267， P<0.05）。證明內(nèi)科綜合療法聯(lián)合前列地爾與粒細(xì)胞集落刺激因子治療肝衰竭患者療效確切， 且三組患者治療中均無(wú)明顯不良事件發(fā)生， 證明此種方法治療安全、無(wú)明顯副反應(yīng)， 且應(yīng)用方便， 基層醫(yī)院均可采用， 值得臨床推廣并擴(kuò)大樣本觀察。

綜上所述， 內(nèi)科綜合療法聯(lián)合前列地爾與粒細(xì)胞集落刺激因子治療肝衰竭， 安全有效， 且應(yīng)用方便， 值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南（2012年版）. 實(shí)用肝臟病雜志， 2013， 21（3）：210-216.

[2] Oe K， Araki T， Nakashima A， et al. Late Onset of Cholesterol Crystal Embolism after Thrombolysis for Cerebral Infarction. Japanese Journal of Medicine， 2010， 49（9）：833-836.

[3] 孫子健， 胡瑾華. 粒細(xì)胞集落刺激因子治療肝功能衰竭機(jī)制研究進(jìn)展. 肝臟， 2014， 19（10）：787-789.

[4] 胡振斌， 王凱萌， 姚凡， 等. 前列地爾聯(lián)合舒肝寧治療慢性肝衰竭療效觀察. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2015， 25（2）：88-89.

[5] 姬會(huì)春， 張振江， 朱芳， 等. 前列地爾聯(lián)合恩替卡韋治療合并腹水的乙型肝炎肝衰竭效果觀察. 臨床肝膽病雜志， 2016， 32（11）：2151-2154.

[6] 林建輝， 張?jiān)遥?陳明勝. 不同劑量前列地爾應(yīng)用于肝衰竭患者的臨床療效觀察. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2012， 10（16）：171-173.