李春霞

[摘要] 目的 探討熊去氧膽酸聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果。 方法 回顧性分析2015年7月—2018年7月該院90例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分為研究組（熊去氧膽酸+S-腺苷蛋氨酸）與對(duì)照組（熊去氧膽酸）。比較治療效果。 結(jié)果 治療后，研究組瘙癢癥狀積分為（0.62±0.11）分，低于對(duì)照組（1.15±0.21）分（t=14.997，P=0.000）;治療后，研究組TBA、TBIL、ALT、AST水平分別為（12.36±3.90）μmol/L、（21.05±2.85）μmol/L、（60.05±10.20）U/L、（65.05±10.50）U/L，低于對(duì)照組（26.85±4.35）μmol/L、（30.05±4.75）μmol/L、（85.10±15.50）U/L、（90.24±10.31）U/L（t=16.638、10.899、9.056、11.483，P=0.000、0.000、0.000、0.000）;研究組羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為2.22%、2.22%、0.00%，均低于對(duì)照組17.78%、17.78%、13.33%（χ2=4.444、4.444、4.464，P=0.035、0.035、0.034）。 結(jié)論 重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中聯(lián)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸可緩解癥狀，減少?lài)a(chǎn)兒不良結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;熊去氧膽酸;S-腺苷蛋氨酸

[中圖分類(lèi)號(hào)] R5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）07（c）-0103-03

Effect of Ursodeoxycholic Acid Combined with S-adenosylmethionine on Severe Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

LI Chun-xia

Department of Obstetrics， Xiamen Hospital of Fujian Province， Xiamen， Fujian Province， 361000 China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ursodeoxycholic acid combined with S-adenosylmethionine in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods The clinical data of 90 patients with severe intrahepatic cholestasis of severe gestation in our hospital from July 2015 to July 2018 were retrospectively analyzed. According to the treatment method， the study group （ursodeoxycholic acid + S-adenosylmethionine） and the control group （bear） Deoxycholic acid）. Compare treatment effects. Results After treatment， the score of pruritus in the study group was（0.62±0.11）points， which was lower than that in the control group （1.15±0.21）points （t=14.997， P=0.000）. After treatment， the study group TBA， TBIL， ALT， AST The levels were （12.36±3.90） μmol/L， （21.05±2.85）μmol/L， （60.05±10.20）U/L， （65.05±10.50）U/L， which was lower than the control group （26.85±4.35） μmol/L， （30.05±4.75）μmol/L， （85.10±15.50）U/L，（90.24±10.31）U/L （t=16.638， 10.899， 9.056， 11.483， P=0.000， 0.000， 0.000， 0.000）; The incidence of amniotic fluid， premature infants and fetal distress in the study group were 2.22%， 2.22%， and 0.00%， respectively， which were 17.78%， 17.78%， and 13.33% lower than the control group （χ2=4.444， 4.444， 4.464， P=0.035， 0.035， 0.034）. Conclusion The combination of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treatment of severe intrahepatic cholestasis can alleviate the symptoms and reduce the adverse outcomes of perinatal children.

[Key words] Severe intrahepatic cholestasis of gestation; Ursodeoxycholic acid; S-adenosylmethionine

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥屬于臨床常見(jiàn)妊娠并發(fā)癥，多發(fā)于妊娠中晚期，若不及時(shí)干預(yù)，可增加胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水糞染等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。臨床尚未具體明確該病病因，分析與遺傳、環(huán)境、妊娠期雌激素水平升高等因素有關(guān)[2]。目前，該病臨床治療仍以藥物為主，常見(jiàn)的有熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，輕度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中單純應(yīng)用熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸可獲得理想效果，但重度患者經(jīng)單純用藥效果仍不理想[3]。該次研究2015年7月—2018年7月在該院45例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者治療中聯(lián)用熊去氧膽酸與S-腺苷蛋氨酸，獲得預(yù)期效果，報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，方便抽樣法選取該院90例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，患者或家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。根據(jù)治療方法分組：研究組（45例）年齡23～39歲，平均（31.63±2.06）歲;瘙癢出現(xiàn)時(shí)孕周28～36周，平均（32.05±1.96）周;孕次1～3次，平均（1.96±0.63）次。對(duì)照組（45例）年齡24～38歲，平均（31.56±2.10）歲;瘙癢出現(xiàn)時(shí)孕周27～36周，平均（32.02±1.89）周;孕次1～3次，平均（1.91±0.56）次。兩組臨床資料保持同質(zhì)性（P>0.05）。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》[4]中標(biāo)準(zhǔn)判斷：妊娠期伴皮膚瘙癢癥狀;存在輕度黃疸;血總膽汁酸（TBA）≥10 μmol/L;分娩后皮膚瘙癢癥狀減退，肝功能恢復(fù)正常。

重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥除上述標(biāo)準(zhǔn)外，還需符合以下任一項(xiàng)：①TBA≥40 μmol/L;②谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥250 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥250 U/L;③總膽紅素（TBIL）≥21 μmol/L。

1.3? 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②藥物耐受性良好;③認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病;②合并嚴(yán)重肝、腎、肺臟器疾病;③合并皮膚過(guò)敏、上消化道出血等疾病;④合并嚴(yán)重精神疾病、認(rèn)知障礙;⑤對(duì)所用藥物過(guò)敏。

1.4? 方法

兩組均給予止癢、護(hù)肝、降酶、能量合劑（三磷腺苷40 mg、輔酶A 100 U、維生素C 2 g）溶入5%葡萄糖注射液500 mL靜滴等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組以0.25 g/次熊去氧膽酸片（規(guī)格：0.25 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123209）口服，2次/d。研究組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上，以1 g/次S-腺苷蛋氨酸（A，規(guī)格：0.5 g×5支，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150070）溶入5%葡萄糖溶液250 mL，靜脈滴注，1次/d。兩組均治療到分娩為止。

1.5? 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后瘙癢癥狀積分：0分為正常;1分為偶爾出現(xiàn)瘙癢，且程度輕微;2分為出現(xiàn)間斷性瘙癢，但無(wú)癥狀波動(dòng);3分為出現(xiàn)間斷性瘙癢，且伴癥狀波動(dòng);4分為存在持續(xù)性瘙癢，影響日常生活[5]。②比較兩組治療前后肝臟生化指標(biāo)變化，包括TBA、TBIL、ALT、AST。步驟：抽取5 mL清晨空腹靜脈血，2 000 r/min離心，持續(xù)10 min。TBA檢測(cè)法為酶聯(lián)免疫吸附法，采用四川邁克生物科技有限公司試劑盒。ALT、AST檢測(cè)法為比色法，TBIL檢測(cè)法為釩酸鹽氧化法，其中，TBA、TBIL、ALT、AST正常范圍分別為0～10 μmol/L、3.4～20.5 μmol/L、0～40 U/L、0～40 U/L。③比較兩組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，包括羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫等。

1.6? 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)以SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)對(duì)比。計(jì)量資料以（x±s）表示，以t檢驗(yàn)對(duì)比。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 瘙癢癥狀積分比較

治療后，兩組瘙癢癥狀評(píng)分均低于該組治療前，且組間研究組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 肝臟生化指標(biāo)比較

治療后，兩組TBA、TBIL、ALT、AST水平均低于本組治療前，且組間研究組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況

兩組均未出現(xiàn)圍產(chǎn)兒死亡等嚴(yán)重不良結(jié)局。研究組羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為2.22%（1/45）、2.22%（1/45）、0.00%（0/45），明顯低于對(duì)照組的17.78%（8/45）、17.78%（8/45）、13.33%（6/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.444、4.444、4.464，P=0.035、0.035、0.034）。

3? 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是威脅母嬰健康、導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的一個(gè)重要因素。具體來(lái)說(shuō)，該病主要病理改變?yōu)槟懼俜e于肝內(nèi)小葉中央毛細(xì)血管，TBA分泌量增加，且釋放入血，血液中膽酸濃度升高，并于胎盤(pán)絨毛間隙沉積，可對(duì)胎盤(pán)血流灌注造成破壞，影響宮內(nèi)胎兒氧供，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致胎兒因缺氧胎死宮內(nèi)。該病有輕度、重度之分，且隨病情嚴(yán)重程度不同，患者治療、轉(zhuǎn)歸等存在差異。楊海艷等[6]在對(duì)187例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)相較于輕度組，重度組Ⅲ度羊水污染、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，且TBA每增高10 μmol/L，胎膜早破、羊水污染、胎兒窘迫等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。多數(shù)輕度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者可經(jīng)胎兒監(jiān)護(hù)、護(hù)肝降酶等對(duì)癥治療后癥狀改善，但重度患者單純經(jīng)對(duì)癥治療效果仍不理想，需經(jīng)有效藥物控制膽酸生成，促進(jìn)膽酸排泄，改善肝功能，降低圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，臨床多推薦采用熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，其為親水性二羥膽酸，護(hù)肝作用顯著。熊去氧膽酸可促使疏水性膽汁酸細(xì)胞毒性降低，對(duì)肝細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，且能防止出現(xiàn)氧化自由基損傷。該藥還可拮抗TBA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促使線(xiàn)粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)通透性降低，調(diào)節(jié)其自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能，保護(hù)肝細(xì)胞。熊去氧膽酸還能增強(qiáng)肝膽管分泌功能，改善肝細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)器轉(zhuǎn)運(yùn)及攜帶功能。研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸還可對(duì)孕激素硫化代謝合成進(jìn)行抑制，減輕肝臟應(yīng)激性損傷，促進(jìn)肝功能指標(biāo)（TBIL、ALT、AST等）代謝[7]。但部分重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者單純經(jīng)熊去氧膽酸治療效果仍不理想，故臨床多推薦聯(lián)合用藥。S-腺苷蛋氨酸屬于三磷腺苷與蛋氨酸合成化合物，可對(duì)膜磷脂合成進(jìn)行刺激，穩(wěn)定肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，且能對(duì)肝細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，減輕因機(jī)體雌激素濃度異常增高給膽汁成分造成的影響，達(dá)到促進(jìn)膽汁排泄目的[8]。此外，S-腺苷蛋氨酸還能經(jīng)由促進(jìn)肝細(xì)胞膜磷脂甲基化，調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性，影響硫化產(chǎn)物合成，強(qiáng)化肝臟解毒功能。而一旦機(jī)體出現(xiàn)S-腺苷蛋氨酸含量不足現(xiàn)象，會(huì)影響質(zhì)膜磷脂甲基化，致使膜流動(dòng)性降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量膽汁沉積，影響肝臟解毒功能，引發(fā)肝細(xì)胞損害，而及時(shí)補(bǔ)充外源性S-腺苷蛋氨酸，可保護(hù)肝臟，緩解癥狀。該研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，研究組治療后瘙癢癥狀積分（0.62±0.11）分，較對(duì)照組（1.15±0.21）分更低，提示研究組癥狀控制效果更為理想。樊陽(yáng)陽(yáng)等[9]對(duì)在100例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸組治療后瘙癢癥狀積分（0.37±0.17）分，較單純熊去氧膽酸組的（2.10±0.93）分更低，與該次研究結(jié)果相符，但該研究聯(lián)合組評(píng)分相對(duì)較低，分析可能與所選病例數(shù)、病情復(fù)雜程度等因素有關(guān)。此外，研究組治療后肝臟生化指標(biāo)（TBA、TBIL、ALT、AST）下降幅度更大，提示治療中聯(lián)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸可增強(qiáng)療效，緩解癥狀，改善肝臟功能。分析是因治療中聯(lián)用上述兩種藥物，可自不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，有效降低血中膽酸、轉(zhuǎn)氨酶含量，促進(jìn)TBIL、ALT、AST等肝臟生化指標(biāo)代謝，改善瘙癢癥狀。眾所周知，減少?lài)a(chǎn)兒不良結(jié)局是重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者治療關(guān)鍵。該次研究治療后，研究組羊水糞污、早產(chǎn)兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為2.22%、2.22%、0.00%，對(duì)照組則為17.78%、17.78%、13.33%，差異顯著，且兩組均未出現(xiàn)圍產(chǎn)兒死亡等不良事件，提示熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合應(yīng)用可更好改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。分析是因?yàn)椋鲜鰞煞N藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)一方面能經(jīng)由熊去氧膽酸發(fā)揮促胎兒肝膽系統(tǒng)成熟作用，另一方面還能通過(guò)補(bǔ)充外源性S-腺苷蛋氨酸，增強(qiáng)肝臟保護(hù)作用，改善癥狀，從而減少羊水糞污等不良結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中聯(lián)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸的效果更為理想，需引起高度關(guān)注。

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（收稿日期：2019-04-27）