陳瀧

華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院/青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241

骨骼系統(tǒng)是機(jī)體重要的調(diào)節(jié)性組織，成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收構(gòu)成骨重塑過(guò)程，維持骨骼的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。但對(duì)于糖尿病患者，其系統(tǒng)性的糖代謝紊亂會(huì)打破該平衡，引起骨質(zhì)疏松甚至骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨骼細(xì)胞中自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等多種反饋機(jī)制均有成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的參與。最新研究[1]發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中具有重要的可塑性代謝和功能性調(diào)節(jié)作用。運(yùn)動(dòng)增加骨骼的力學(xué)性能，而這種提高通常歸因于運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)負(fù)荷，可直接調(diào)節(jié)機(jī)體的糖代謝過(guò)程，刺激細(xì)胞葡萄糖代謝機(jī)制，這種糖代謝變化在肝臟、骨骼肌、脂肪、腦和胰等代償性尤為明顯的組織中更加顯著[2]。但關(guān)于骨骼細(xì)胞中糖代謝調(diào)節(jié)過(guò)程的討論相對(duì)較少，尤其是2型糖尿病中骨代謝紊亂現(xiàn)象以及骨骼質(zhì)量下降等研究鮮有報(bào)道，深入了解骨骼細(xì)胞中的糖代謝過(guò)程，對(duì)于運(yùn)動(dòng)改善骨骼健康問(wèn)題具有重要意義。本文以期通過(guò)葡萄糖代謝領(lǐng)域分析骨骼能量調(diào)節(jié)水平，為運(yùn)動(dòng)改善骨骼健康提高新的視角。

1 細(xì)胞葡萄糖代謝

糖代謝是哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的能量來(lái)源和碳源，葡萄糖吸收入血后，通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporters, GLUTs)進(jìn)行濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)入細(xì)胞后，葡萄糖受己糖激酶磷酸化變?yōu)槠咸烟?6-磷酸(glucose-6-phosphate, G6P)，作為糖原儲(chǔ)備、ATP或合成代謝中產(chǎn)物；糖酵解產(chǎn)生2分子丙酮酸、ATP和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)。除糖酵解外，G6P還通過(guò)戊糖磷酸途徑(pentose phosphate pathway, PPP)產(chǎn)生核酸5-磷酸核糖以及還原性生物合成反應(yīng)所必需的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)、谷胱甘肽(glutathione, GSH)和硫氧化還原蛋白(thioredoxin, TRX)等氧化還原穩(wěn)態(tài)因子[3]；另外，G6P形成的6-磷酸果糖(fructose-6-phosphate, F6P)進(jìn)入用于蛋白質(zhì)糖基化的尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺(uridine diphosphate n-acetylglucosamine, UDPGlcNAc)的氨基己糖合成途徑(hexosamine biosynthetic pathway, HBP)[1]。總而言之，糖酵解被認(rèn)為是糖代謝的主要過(guò)程，葡萄糖生產(chǎn)ATP過(guò)程與氧氣關(guān)聯(lián)較低，其丙酮酸可以轉(zhuǎn)化為乳酸或進(jìn)入TCA循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA Cycle)中進(jìn)一步氧化，以支持脂質(zhì)和氨基酸生物合成、氧化還原和基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié)。因此，葡萄糖不僅是重要的能量來(lái)源，還是支持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能所必需的中間代謝物的關(guān)鍵提供者。

從目前研究角度來(lái)看，關(guān)于運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的糖代謝主要停留在軟組織中，包括肝臟、心臟[4]、骨骼肌[5]等，發(fā)現(xiàn)在肌組織中較低的TCA循環(huán)不會(huì)影響耐力水平，卻能夠增加吸氧峰值和檸檬酸合成酶活性，在運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期，葡萄糖攝取對(duì)胰島素的敏感性增加，并重建糖原儲(chǔ)存[2, 6]。關(guān)于骨骼系統(tǒng)中的糖代謝機(jī)制，根據(jù)肌骨系統(tǒng)共結(jié)合的特性，推測(cè)認(rèn)為骨骼中的糖代謝過(guò)程也具有相同的表征。

2 成骨細(xì)胞中的糖代謝

骨外植體或分離成骨細(xì)胞的早期研究表明，葡萄糖被認(rèn)為是成骨細(xì)胞譜系中重要的營(yíng)養(yǎng)素，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員在骨祖細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。大鼠骨衍生成骨細(xì)胞PyMS細(xì)胞表達(dá)GLUT1和GLUT3，小鼠顱骨前成骨細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中檢測(cè)出GLUT4[1]。大量研究認(rèn)識(shí)到在成骨細(xì)胞的糖酵解過(guò)程中，骨骼不僅會(huì)消耗大量的葡萄糖，同時(shí)產(chǎn)生乳酸，而TCA循環(huán)在有氧過(guò)程中只是起到次要作用。分離出的顱骨成骨細(xì)胞培養(yǎng)物發(fā)生糖酵解時(shí)，葡萄糖利用水平與肝細(xì)胞大致相當(dāng)，但氧消耗率卻低得多；研究[7]認(rèn)為，成骨細(xì)胞消耗的葡萄糖中有80%轉(zhuǎn)化為乳酸，并與檸檬酸鹽共同促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換和骨礦鹽溶解水平。

成骨細(xì)胞中的糖代謝可影響全身性糖穩(wěn)態(tài)水平[8]。缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF1α)幾乎可在所有類(lèi)型的細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，HIF1α是感應(yīng)O2變化的中樞環(huán)節(jié)，也是成骨級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵性因子，成骨細(xì)胞敲除HIF1α基因，會(huì)引起骨骼變細(xì)；而HIF1α高表達(dá)會(huì)出現(xiàn)致密和豐富的長(zhǎng)骨[9]。缺氧信號(hào)誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞譜系中的過(guò)量糖酵解增加了骨骼中葡萄糖使用，從而降低了全身性糖代謝水平，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)治療骨骼和代謝紊亂的發(fā)展產(chǎn)生影響[8]。即使存在足夠的O2，成骨細(xì)胞也會(huì)將糖代謝為乳酸，在成骨細(xì)胞系MC3T3-E1和UAMS-32細(xì)胞中，利用乳酸代謝途徑關(guān)鍵分子的抑制劑和特異性小干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)處理細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞中的相關(guān)因子表達(dá)會(huì)根據(jù)乳酸濃度的變化而變化，由此認(rèn)為乳酸在骨骼微環(huán)境中具有重要的調(diào)節(jié)功能[10]，且成骨細(xì)胞系中的糖酵解直接受到各種骨合成代謝信號(hào)的刺激。

2.1 PTH對(duì)成骨細(xì)胞糖酵解的調(diào)節(jié)

甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)可刺激葡萄糖產(chǎn)生乳酸。研究[11]認(rèn)為，增加乳酸產(chǎn)量是造成更多活性骨吸收的主要原因。PTH是一類(lèi)氨基酸序列為1～34的鈣磷調(diào)節(jié)性激素，由甲狀旁腺合成并分泌，PTH或其N(xiāo)末端片段能夠有效促進(jìn)骨形成，刺激成骨細(xì)胞分化，抑制成骨細(xì)胞凋亡，改善成骨細(xì)胞中糖酵解[12]。PTH-cAMP信號(hào)傳導(dǎo)可以直接或間接誘導(dǎo)次級(jí)信號(hào)來(lái)刺激糖酵解，在顱骨外植體中，PTH會(huì)增加乳酸的含量；在大鼠成骨細(xì)胞中，PTH會(huì)誘導(dǎo)葡萄糖攝取，并與1型受體(PTH1R)結(jié)合，其中PTH刺激PTH1R，啟動(dòng)Gαs調(diào)節(jié)，引起環(huán)腺苷一磷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)信號(hào)生成，PTH(1～31)主要刺激cAMP生成，產(chǎn)生與PTH(1～34)相同的合成代謝效應(yīng)，說(shuō)明了Gαs/cAMP信號(hào)是刺激骨骼代謝的重要途徑[13]。其中PTH/cAMP信號(hào)還會(huì)增加胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor 1, IGF1)在成骨細(xì)胞譜系中的合成與釋放，間接促進(jìn)有氧糖酵解，再通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶復(fù)合體2(mammalian target of rapamycin complex 2, mTORC2)的傳導(dǎo)以提升糖酵解酶活性[13]。

當(dāng)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時(shí)，通過(guò)PTH治療改善對(duì)骨骼的活性來(lái)影響糖代謝。且在骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中，沒(méi)有對(duì)胰島素分泌、胰島素抵抗、胰腺β細(xì)胞功能和脂肪量產(chǎn)生影響[14]。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼適應(yīng)變化是骨骼動(dòng)態(tài)負(fù)荷調(diào)整和PTH合成釋放的共同作用，PTH在結(jié)構(gòu)和組織水平上有不同的表達(dá)，30 min跑可將小鼠全身性PTH水平增加至2倍，運(yùn)動(dòng)期間增強(qiáng)的PTH信號(hào)傳導(dǎo)增加了骨小梁和皮質(zhì)骨的體積[15]。在2型糖尿病鼠中，骨中PTH/cAMP水平下降，而PTH治療可逆轉(zhuǎn)2型糖尿病中骨量、骨強(qiáng)度和大鼠骨缺損修復(fù)的不良骨骼效應(yīng)，但不影響能量代謝。經(jīng)過(guò)PTH治療后的骨量增加比非糖尿病狀態(tài)高出23%[16]，在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)下PTH會(huì)得到升高[15]，在2型糖尿病小鼠中，經(jīng)過(guò)每天50 min、持續(xù)8周的游泳運(yùn)動(dòng)后會(huì)明顯提高cAMP濃度[17]，最終改善骨骼中的糖酵解過(guò)程，使得骨骼向良性方向發(fā)展。

2.2 胰島素和IGFs對(duì)成骨細(xì)胞糖酵解的調(diào)節(jié)

胰島素是控制全身性葡萄糖的關(guān)鍵激素，瘦素通過(guò)下丘腦中轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)骨量；還會(huì)直接作用于成骨細(xì)胞，引起骨內(nèi)分泌激素的釋放，促成胰島素的合成[18]，2型糖尿病會(huì)引起胰島素紊亂，抑制成骨細(xì)胞生物功能活性[18-19]。臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型揭示了胰島素缺失與成骨細(xì)胞功能之間的聯(lián)系，在糖尿病大鼠中延遲的骨折愈合可以通過(guò)在骨折部位的胰島素遞送來(lái)克服，而不影響全身血糖水平，但關(guān)于胰島素是否通過(guò)細(xì)胞代謝重編程促進(jìn)骨形成方面的問(wèn)題尚不清楚。對(duì)超重男童進(jìn)行為期10周的全身振動(dòng)訓(xùn)練，在骨礦含量、骨密度上會(huì)出現(xiàn)顯著的提高[20]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors, IGFs)中的IGF1和IGF2與骨形成存在直接的聯(lián)系，IGF1與出生后骨基質(zhì)充分相關(guān)，并且作為骨合成代謝信號(hào)已被廣泛研究。IGF1刺激骨形成，對(duì)成骨細(xì)胞的特立帕肽作用至關(guān)重要，骨形成水平較低會(huì)伴隨著高血清IGF1基線并對(duì)特立帕肽的反映較弱[21]，IGF1與其受體(insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1R)結(jié)合進(jìn)而調(diào)節(jié)mTORC2。作為傳輸?shù)闹袠行盘?hào)，mTORC2再引導(dǎo)進(jìn)一步的調(diào)節(jié)。研究mTORC2在骨骼發(fā)育和骨穩(wěn)態(tài)的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，敲除mTORC2合成的關(guān)鍵性因子—Rictor，發(fā)現(xiàn)其缺失可導(dǎo)致胚胎以及出生后小鼠較短和較窄的骨骼結(jié)構(gòu)。由于軟骨細(xì)胞肥大的延遲，胚胎骨骼結(jié)構(gòu)縮短、增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞大小或骨基質(zhì)的產(chǎn)生沒(méi)有變化，且對(duì)機(jī)械負(fù)荷的合成代謝反應(yīng)減弱，也說(shuō)明mTORC2信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于最佳的骨骼生長(zhǎng)和骨合成代謝是必需的[22]。

2.3 成骨細(xì)胞分化中Wnt信號(hào)通路對(duì)糖酵解的刺激

Wnt信號(hào)控制著細(xì)胞增殖、分化、極性變化和遷移，Wnt與卷曲蛋白(frizzled, FZD)和低密度受體樣蛋白(low density receptor-like proteins, LPR)中LRP5/6共受體結(jié)合，引起β-catenin蛋白穩(wěn)定化，最終形成Wnt/β-catenin結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和骨形成過(guò)程，并通過(guò)糖原合酶的磷酸化作用引起β-catenin異位入核[23]。在小鼠胚胎期，敲除骨祖細(xì)胞中LRP5/6或β-catenin，可導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化紊亂，LRP5功能的缺失或獲得相應(yīng)會(huì)引起骨量的下降或升高。在有氧情況下Wnt信號(hào)刺激產(chǎn)生乳酸，其中Wnt3a、Wnt7b和Wnt10b誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和原代培養(yǎng)物中有氧糖酵解；Wnt3a能夠誘導(dǎo)有氧糖酵解，并通過(guò)LRP5調(diào)節(jié)后，由RAC1下游的mTORC2-Akt信號(hào)傳導(dǎo)，mTORC2會(huì)激活A(yù)kt磷酸化位點(diǎn)Ser473，進(jìn)而誘導(dǎo)糖代謝。對(duì)ST2細(xì)胞代謝進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)Wnt3a會(huì)提高乳酸水平[24]。抑制Wnt3a誘導(dǎo)的代謝酶活性會(huì)損傷成骨細(xì)胞的分化，減弱mTORC2和糖酵解酶活性，降低血乳酸含量；對(duì)有氧糖酵解的直接刺激有助于Wnt-LRP5傳導(dǎo)的骨合成，反言之，LRP5的高表達(dá)會(huì)引起高骨量和糖酵解能力的提高[11, 25]。作為骨代謝中重要的Wnt-LRP5信號(hào)，能夠刺激成骨細(xì)胞譜系中有氧酵解過(guò)程，Wnt3a-LRP5信號(hào)傳導(dǎo)在mTORC2-Akt信號(hào)活化下游的GLUT1、己糖激酶2(hexokinase II, HK2)、乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase A, LDHA)和丙酮酸脫氫酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1)的水平急劇增加，同時(shí)誘導(dǎo)來(lái)自骨髓間充質(zhì)細(xì)胞系ST2的成骨細(xì)胞分化，鑒于GLUT1和HK2的上調(diào)預(yù)期會(huì)刺激糖酵解的總體速率，增加LDHA和PDK1將有利于丙酮酸鹽產(chǎn)生乳酸，從而改變代謝特征朝向成骨細(xì)胞[1]。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，PTH也會(huì)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)向成骨細(xì)胞增殖、分化，并通過(guò)增加護(hù)骨素(osteoprotegerin, OPG)控制破骨細(xì)胞骨吸收。而且PTH的合成代謝作用與Wnt / LRP6 /β-catenin軸具有密切關(guān)聯(lián)。見(jiàn)圖1。

圖1 成骨細(xì)胞譜系調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[1]Fig.1 Osteoblast lineage regulates glucose metabolism[1]

3 破骨細(xì)胞中的糖代謝

破骨細(xì)胞屬于巨噬細(xì)胞體系，成熟的破骨細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)檸檬酸循環(huán)和線粒體呼吸產(chǎn)生ATP，引起骨吸收，最終維持礦物質(zhì)穩(wěn)定。破骨細(xì)胞經(jīng)分化和融合巨噬細(xì)胞譜系的單核細(xì)胞前體以響應(yīng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor, MCSF)和NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor—κb ligand, RANKL)而形成。在小鼠骨髓巨噬細(xì)胞的RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化期間，發(fā)現(xiàn)糖酵解、氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)以及乳酸產(chǎn)生增加。糖酵解和OXPHOS在葡萄糖和O2消耗以及乳酸產(chǎn)生過(guò)程中，會(huì)誘導(dǎo)RANKL激活，引起RAW264.7和骨髓巨噬細(xì)胞系中破骨細(xì)胞生成[27]。其中細(xì)胞的增殖和分化會(huì)因?yàn)槠咸烟菨舛?0～100 mmol/L)而產(chǎn)生相應(yīng)的變化，成熟細(xì)胞增殖多發(fā)生在20 mmol/L葡萄糖濃度下，分化多發(fā)生在5 mmol/L葡萄糖濃度下，這為調(diào)節(jié)代謝底物水平進(jìn)而改善破骨細(xì)胞形成提供了參考。在成骨細(xì)胞成熟的中期和晚期階段，糖酵解和呼吸都被增強(qiáng)，以滿(mǎn)足生物合成需要分化的成分[27]。較高的代謝活性和ATP生產(chǎn)率刺激破骨細(xì)胞分化，包括增殖、遷移和融合以形成多核細(xì)胞、以及成熟破骨細(xì)胞中的骨吸收。這一系列的變化主要是由于：① 外源性ATP刺激破骨細(xì)胞形成和吸收池形成[28]；② 破骨細(xì)胞具有豐富的線粒體[29]；③ 在破骨細(xì)胞分化階段涉及檸檬酸循環(huán)和OXPHOS的代謝酶活性升高[30]；④ 成熟破骨細(xì)胞中H+-ATP酶將質(zhì)子泵入細(xì)胞外再吸收區(qū)域[29]。

對(duì)于破骨細(xì)胞活化平衡的破壞會(huì)導(dǎo)致病理性骨丟失，如骨質(zhì)疏松癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性骨癌和癌癥向骨轉(zhuǎn)移病癥，缺氧起著重要作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由缺氧引起的糖酵解和線粒體代謝活性的增加以及隨之而來(lái)的線粒體活性氧的產(chǎn)生對(duì)于破骨細(xì)胞形成和再吸收必不可少。HIF會(huì)提高電子傳遞鏈反應(yīng)(electron transport chain reaction, ETCR)效率[31]，引起ATP調(diào)節(jié)和ROS提高，使用HIF抑制劑作為靶向治療將改善骨溶解疾病中的骨吸收。見(jiàn)圖2。

圖2 破骨細(xì)胞分化過(guò)程中的代謝調(diào)控[1, 27]Fig.2 Metabolic regulation during osteoclast differentiation[1, 27]

4 運(yùn)動(dòng)與骨骼代謝調(diào)節(jié)

隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體的整體骨量會(huì)顯著下降，運(yùn)動(dòng)是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)骨形成的關(guān)鍵因素[32]。研究發(fā)現(xiàn)[33]，游泳等卸力性鍛煉對(duì)于骨骼質(zhì)量的改善沒(méi)有顯著性作用，而跑步運(yùn)動(dòng)、跳躍運(yùn)動(dòng)、舉重運(yùn)動(dòng)都會(huì)對(duì)骨骼質(zhì)量的提高帶來(lái)顯著性的改善。尤其是涉及到骨骼糖代謝過(guò)程，伴隨年齡、代謝性疾病、性別、運(yùn)動(dòng)水平等因素的影響，當(dāng)出現(xiàn)骨骼中糖代謝紊亂時(shí)，骨骼質(zhì)量會(huì)出現(xiàn)更為顯著的下降，甚至引起骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。下面將從成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞兩個(gè)角度，分析運(yùn)動(dòng)對(duì)于糖代謝的控制作用。

4.1 運(yùn)動(dòng)與成骨細(xì)胞糖代謝調(diào)節(jié)

在小鼠自愿攀爬運(yùn)動(dòng)模型下，會(huì)明顯增加小鼠的骨形成能力，并提高PTH/PTHrP水平，使得骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨和成脂潛力增強(qiáng)，并抑制終末脂肪細(xì)胞分化并促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[34]。在跑臺(tái)訓(xùn)練中，PTH并未對(duì)小鼠骨骼產(chǎn)生巨大的變化，但是骨吸收水平明顯下降[35]。尤其是在不同的運(yùn)動(dòng)模式(平坡運(yùn)動(dòng)、下坡跑運(yùn)動(dòng)和游泳運(yùn)動(dòng))下，均會(huì)導(dǎo)致小鼠血清PTH濃度出現(xiàn)顯著的差異性[36]。在男性骨質(zhì)疏松癥中，HIF1α能直接引起破骨細(xì)胞分化和骨量的丟失，體外研究[37]發(fā)現(xiàn)，HIF1α蛋白會(huì)在低氧環(huán)境下的破骨細(xì)胞中聚積。HIF1α通過(guò)誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和糖酵解酶在內(nèi)的糖酵解相關(guān)基因來(lái)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞類(lèi)型的糖酵解途徑，而HIF1α缺陷型骨髓B細(xì)胞比野生型細(xì)胞的葡萄糖利用效果低[38]。

關(guān)于胰島素和IGF1在骨代謝中的研究相對(duì)較多，進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)改善非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者的骨代謝水平[39]，尤其是在胰島素調(diào)節(jié)的成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IGF1和骨密度之間的必然聯(lián)系，其中漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練法(progressive resistance exercise, PRE)比骨質(zhì)疏松預(yù)防性鍛煉(osteoporosis prevention exercise, SPO)效果更好[40]。生長(zhǎng)激素(growth hormone, GH)和IGF1刺激生長(zhǎng)并調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞基因表達(dá)，進(jìn)而刺激骨生長(zhǎng)。而在糖代謝過(guò)程，在對(duì)患有Ⅰ型糖尿病的青少年女孩進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)青少年女孩骨量和IGF1水平與對(duì)照組相比較低，HbA1c、葡萄糖水平又顯著高于對(duì)照組[41]。

在Wnt/LRP6/β-catenin軸，尤其是LRP6/β-catenin的調(diào)節(jié)中，還發(fā)現(xiàn)LRP6對(duì)PTH的合成具有重要作用，其中LRP5/LRP6會(huì)結(jié)合于FZD，進(jìn)而使得β-catenin信號(hào)進(jìn)一步激活[42]。其中在對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)干預(yù)中發(fā)現(xiàn)，不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)脛骨中PTH1R、FZD、β-catenin等基因的表達(dá)發(fā)生了顯著變化；跑臺(tái)和游泳運(yùn)動(dòng)后脛骨中FZD基因表達(dá)有一致性變化，與對(duì)照組相比顯著上調(diào)；運(yùn)動(dòng)組的原代MSCs誘導(dǎo)分化的成骨細(xì)胞中FZD、RANKL基因表達(dá)同樣顯著提高，其中下坡跑運(yùn)動(dòng)原代MSCs誘導(dǎo)分化的成骨細(xì)胞LRP5基因顯著上調(diào)；游泳運(yùn)動(dòng)引起脛骨LRP6和β-catenin基因表達(dá)高于平坡跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)；游泳運(yùn)動(dòng)誘使脛骨β-catenin基因表達(dá)顯著高于下坡跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)[36]。

4.2 運(yùn)動(dòng)與破骨細(xì)胞糖代謝調(diào)節(jié)

在骨代謝中，RANKL和MCSF是破骨細(xì)胞生成前體分化為成熟破骨細(xì)胞的必需因子。運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞分化具有抑制作用，最為經(jīng)典的研究[43]中指出，有效的運(yùn)動(dòng)刺激能夠提高OPG與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻止RANKL與RANK直接的結(jié)合。當(dāng)進(jìn)行高糖飲食后，會(huì)抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成現(xiàn)象，在體外培養(yǎng)過(guò)程中，成骨細(xì)胞樣細(xì)胞與高葡萄糖的孵育可抑制骨骼礦化水平。在對(duì)71名老年女性進(jìn)行的每周3次、為期8個(gè)月的運(yùn)動(dòng)效果評(píng)價(jià)中，發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)使大轉(zhuǎn)子(2.9%)和全髖(1.5%)的骨密度增加，并改善了身體成分?？棺柽\(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)均改善了平衡，而OPG和RANKL水平及OPG/RANKL比率未觀察到顯著變化，其中乳糖酶非持久性與骨密度變化無(wú)關(guān)[44]。mTOR和Rictor(一種mTORC2成分)的RNAi基因抑制導(dǎo)致刺激依賴(lài)性RANKL易位的減少，用雷帕霉素長(zhǎng)時(shí)間暴露ST2細(xì)胞，令mTORC2被抑制，導(dǎo)致RANKL易位顯著減少，最終說(shuō)明了RANKL的反向信號(hào)是通過(guò)mTORC2激活觸發(fā)RANKL易位[45]。

綜上所述，對(duì)于骨骼系統(tǒng)中的糖代謝，涉及到骨骼內(nèi)糖代謝機(jī)制。運(yùn)動(dòng)會(huì)有效提高成骨細(xì)胞中的糖代謝水平，引起骨形成；而在破骨細(xì)胞中，運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)控MCSF和RANKL的形成，抑制破骨細(xì)胞的分化水平。但由于糖代謝調(diào)節(jié)功能的多重性，有關(guān)運(yùn)動(dòng)的分子水平變化還需進(jìn)一步的探討。見(jiàn)圖3。

圖3 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼系統(tǒng)糖代謝作用調(diào)節(jié)示意圖Fig.3 Schematic diagram of exercise regulation on skeletal system glucose metabolism

5 小結(jié)與展望

了解骨骼細(xì)胞中的分子生物機(jī)制是研發(fā)新型骨合成代謝療法的關(guān)鍵，在過(guò)去的幾十年中，對(duì)于轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)介導(dǎo)等開(kāi)展了普遍的研究。其中糖代謝作為人體內(nèi)分布最廣泛的能量消耗，一直受到廣泛的關(guān)注，尤其是對(duì)飲食、吸收、轉(zhuǎn)化、代償?shù)雀鱾€(gè)方面展開(kāi)的研究，但關(guān)于骨骼細(xì)胞糖代謝狀態(tài)和代謝表型變化的討論甚少。本文將糖代謝機(jī)制引入到骨代謝中來(lái)，一方面將人體最重要的骨骼系統(tǒng)引入，探討骨骼中糖代謝機(jī)制，并對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中糖代謝過(guò)程進(jìn)行闡述，以說(shuō)明糖代謝的分子發(fā)生狀況；另一方面，進(jìn)行骨骼系統(tǒng)中糖代謝水平的討論，為進(jìn)一步改善糖尿病患者骨質(zhì)量下降等問(wèn)題提供新思路。

通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的糖代謝干預(yù)效果分析，發(fā)現(xiàn)尤其是力學(xué)刺激性運(yùn)動(dòng)對(duì)于改善骨骼糖代謝機(jī)制具有明顯的效果，能夠提高成骨細(xì)胞中PTH、胰島素、IGFs、Wnt信號(hào)通路等信號(hào)水平，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞的分化和吸收能力。這也為肌骨系統(tǒng)提供了新的運(yùn)動(dòng)干預(yù)意識(shí)，并對(duì)探討肌肉和骨骼聯(lián)合糖代謝機(jī)制指明了新的研究方向。