黃夢倩 張瑞恒 劉楚浩 楊守博

摘要：醫(yī)學(xué)影像學(xué)在疾病診斷、分期或分級、治療以及預(yù)后判斷中都有著不可或缺的地位。影像組學(xué)（radiomics）是一種高通量數(shù)據(jù)分析方法，從影像中獲取標(biāo)準(zhǔn)的、量化的數(shù)據(jù)并以之建立模型，具備準(zhǔn)確性、客觀性以及可重復(fù)性，可結(jié)合多種成像方式，為醫(yī)學(xué)影像學(xué)在臨床實踐中提供幫助。這種非侵入性的檢查在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治中應(yīng)用廣泛，因此，本文主要綜述影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的最新研究進展。

關(guān)鍵詞：影像組學(xué);腦膠質(zhì)瘤;阿爾茲海默病;動脈粥樣硬化

中圖分類號：R739.41? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.015

文章編號：1006-1959（2019）16-0047-04

Abstract：Radiomics has an indispensable role in disease diagnosis， staging or grading， treatment and prognosis. Radiomics is a high-throughput data analysis method that acquires standard and quantified data from images and models them with accuracy， objectivity， and repeatability. It can be combined with multiple imaging methods. Helping medical imaging in clinical practice. This non-invasive examination is widely used in the diagnosis and treatment of neurological diseases. Therefore， this paper mainly reviews the latest research progress in the application of radiomics in neurological diseases.

Key words：Radiomics;Glioma;Alzheimer's disease;Atherosclerosis

影像組學(xué)是一種非侵入性的圖像分析方法，以醫(yī)學(xué)影像學(xué)為基礎(chǔ)，基于機器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計學(xué)方法，篩選出可量化、可再現(xiàn)的分析指標(biāo)并構(gòu)建模型，為臨床醫(yī)師提供詳實而準(zhǔn)確的信息以輔助臨床決策[1]。2012年，荷蘭學(xué)者Lambin P等[1]由放射基因組學(xué)（radio-genomics）啟發(fā)，衍生提出影像組學(xué)（radiomics）的概念，并將之定義為“采用高通量技術(shù)從放射圖像中提取成像特征，創(chuàng)建可利用的數(shù)據(jù)庫?！鄙窠?jīng)病學(xué)在十九世紀(jì)才真正誕生并進入發(fā)展期，目前人們對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的了解尚有限，也缺乏相關(guān)的檢查手段，多數(shù)疾病的最初認(rèn)識都源于解剖以及活檢[2-5]。隨著影像學(xué)的發(fā)展以及醫(yī)工結(jié)合的大勢所趨，以影像組學(xué)為基礎(chǔ)的非侵入性的診療模式成為神經(jīng)科研究者所關(guān)注的重點之一[6]。本文將簡介影像組學(xué)的工作流程，并綜述影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用新進展。

1影像組學(xué)工作流程

有別于傳統(tǒng)影像學(xué)，影像組學(xué)是整合CT、MRI、PET和超聲等各種影像學(xué)手段，聯(lián)系多學(xué)科知識和技術(shù)的產(chǎn)物[7]。其主要流程包括獲取圖像、分割圖像、提取特征和篩選、建模和分析等[8]。需要注意的是，影像組學(xué)的工作建立在大數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，圖像采集設(shè)備、參數(shù)等會對影像組學(xué)提取的特征產(chǎn)生影響，故需使用標(biāo)準(zhǔn)化成像方案來消除不必要的混雜因素[9]。

獲取大量標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)后，圖像分割即對目標(biāo)組織進行分割的準(zhǔn)確性也將影響影像組學(xué)的分析結(jié)果。操作者可借助手動、半自動和全自動圖像分割軟件[10]，不同方式的準(zhǔn)確性亦有所差異，導(dǎo)致放射性特征的評估引入中會存在偏差[8]。研究表明，基于3DSlicer的半自動分割方法的可重復(fù)性優(yōu)于手動分割的可重復(fù)性[11，12]。但這并非唯一解決方式，實踐中應(yīng)根據(jù)不同的病灶特點選擇合適的分割方式。

特征提取和篩選是借助計算機視覺將圖像轉(zhuǎn)化為量化的數(shù)據(jù)并在此基礎(chǔ)上分類分析。常用影像組學(xué)特征有形態(tài)學(xué)特征，一階、二階及高階統(tǒng)計輸出等[13]。特征的篩選可能導(dǎo)致最終結(jié)果的偏差或者過度擬合，從而影響分析結(jié)果的敏感性和特異性。

建模和分析是工作的最后一步，通過統(tǒng)計方法、機器學(xué)習(xí)和人工智能等途徑，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，可輔助臨床診斷、鑒別診斷、治療決策和預(yù)后觀察，預(yù)測和評估所提問題[8]。

2影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

2.1腦膠質(zhì)瘤? 腦膠質(zhì)瘤源自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是腦和脊髓中最常見的原發(fā)性腫瘤[14]，其年發(fā)病率約為6/10000[15]。臨床工作中其評級等向來需要嚴(yán)格的病理學(xué)檢查，但由于膠質(zhì)瘤在病理特征上的異質(zhì)性，組織活檢常常致誤診和錯誤分期[16]，通常需要借助MRI協(xié)助診斷。因此MRI作為基礎(chǔ)無侵入性的影像組學(xué)技術(shù)在膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用是當(dāng)期的研究熱點[17]。腫瘤影像反映了包括基因表達、瘤細(xì)胞增生和血管形成等在內(nèi)的腫瘤的形態(tài)學(xué)和微小尺度的生物學(xué)動態(tài)變化，對不同表觀特征的腦腫瘤形成了具有應(yīng)用價值的不同組學(xué)標(biāo)簽[18]。通過從腦腫瘤的放射圖像中提取定量信息，神經(jīng)腫瘤的影像組學(xué)為早期腦腫瘤的檢測、檢測及診斷提供了工具，并使檢測神經(jīng)腫瘤的生物學(xué)行為成為可能。

影像組學(xué)在膠質(zhì)瘤診斷分級、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后方面有著重要意義。頭顱CT是腦組織腫瘤主要診斷方式之一，研究表明腫瘤內(nèi)微循環(huán)和血腦屏障的改變可以通過腫瘤區(qū)的CT灌注參數(shù)值體現(xiàn)，并可用以輔助鑒別良惡性腫瘤[19]。MRI是腦組織腫瘤診斷的首選方式，在軟組織成像方面具有一定的優(yōu)勢，能準(zhǔn)確顯示腫瘤的位置、性質(zhì)等。目前，臨床常以人工判別影像輔助診斷。影像組學(xué)在術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)瘤病理類型上有重要臨床價值[20]。研究表明，術(shù)前MRI提取FLAIR、T1、T1加強像、T2像，量化膠質(zhì)瘤的性質(zhì)學(xué)特征建立模型，將病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，影像組學(xué)區(qū)分高、低級別膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確性可達到0.90，特異性達0.89（AUC=0.89）[21]。楊志煒等[22]利用BRATS2017公開數(shù)據(jù)集進行分析測算，結(jié)果顯示腦膠質(zhì)瘤的自動分級可通過在影像組學(xué)方法基礎(chǔ)上選擇合適的特征組合實現(xiàn)。魏煒等[23]研究結(jié)果表明，影像組學(xué)方法術(shù)前可無創(chuàng)預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化狀態(tài)。MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)的判斷可作為診療和預(yù)后評估的依據(jù)，并能預(yù)測替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的療效，對于TMZ不敏感的患者，規(guī)避了過度治療的風(fēng)險以及化療可能引起的毒副作用[23]。亦有文獻報道影像組學(xué)可預(yù)測異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的狀態(tài)（準(zhǔn)確性 0.80，敏感性0.83，特異性 0.74），而異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、治療和預(yù)后高度相關(guān)[24]。Bae S等[25]進行的回顧性分析得出結(jié)論：影像組學(xué)MRI表型與臨床特征和遺傳圖譜結(jié)合能夠改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存預(yù)測[25]。不僅如此，最新研究強調(diào)了將影像組學(xué)整合到包括關(guān)鍵遺傳分子和臨床特征的多層決策框架中，可改善疾病分層的準(zhǔn)確性并有可能促進膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的個性化治療[26]。

影像組學(xué)亦可在隨訪監(jiān)測中有較大實用性。孫穎志等[27]回顧分析77例標(biāo)準(zhǔn)化治療的病例，建立了基于T1加權(quán)增強成像特征的機器學(xué)習(xí)模型，以鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療后進展的真假性的研究，發(fā)掘了影像組學(xué)臨床應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療后鑒別是否發(fā)生真性進展的可能性，有助于標(biāo)準(zhǔn)化治療后臨床醫(yī)生了解患者病情變化，盡早制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

2.2阿爾茲海默病? 阿爾茲海默病（alzheimer disease，AD）是一種發(fā)病進程緩慢但不可逆的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，目前無法治愈[28]。隨著人口老齡化的加劇，估計全球約有3400萬AD患者[29]，老年人群AD患病率為4.9%[30]。隨著AD患者迅速增長，AD早期診斷以便干預(yù)延緩病程成為急需解決的問題。

胼胝體是人腦中最大的白質(zhì)，連接雙側(cè)大腦半球，研究表明其萎縮可能與AD患者的認(rèn)知障礙程度有一定關(guān)聯(lián)[31]。一項應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)研究胼胝紋理特征的病例對照研究表明，胼胝體紋理特征改變可作為診斷AD的生物標(biāo)志（AUC 0.72，敏感性 0.79， 特異性 0.50）[32]。同時，影像組學(xué)與遺傳組學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合在該方面的應(yīng)用亦有報道。Ramirez LM等[33]在小樣本中發(fā)現(xiàn)AD風(fēng)險等位基因狀態(tài)與皮質(zhì)和海馬萎縮有一定關(guān)系;Kim D等[34]發(fā)現(xiàn)部分AD相關(guān)基因變異與內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度相關(guān)，這些特性也能在影像組學(xué)中有所體現(xiàn)——識別基因組遺傳變異和腦表型的關(guān)系之后，通過擬合高通量影像組學(xué)數(shù)據(jù)，可建立有一定預(yù)測效能的模型。因此，結(jié)合遺傳組學(xué)數(shù)據(jù)和醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，有效篩選分析，可能會給AD的診療帶來新的思路。另外，影像組學(xué)在AD的早期干預(yù)上，也有著一定的應(yīng)用前景[35]。

2.3腦動脈粥樣硬化? 腦缺血性卒中是目前導(dǎo)致死亡的最重要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其在中國的發(fā)病率不僅高于全世界大多數(shù)國家，且上升趨勢仍在持續(xù)[36]。腦動脈粥樣硬化是腦缺血性卒中最重要的病因之一，早期診斷腦動脈粥樣硬化對腦卒中的一級預(yù)防有重要臨床意義。目前，經(jīng)顱多普勒超聲、MRA、CT血管造影（CTA），高分辨率MRI和常規(guī)腦血管造影是腦動脈粥樣硬化主要的輔助檢查手段[37]，頸動脈超聲也可以間接反映顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化的程度[38]，以上影像學(xué)檢查除造影外均為非侵入性方法。證明影像學(xué)在腦動脈粥樣硬化的診斷、分期、療效評估及預(yù)后判斷中有著重要的作用。但任何檢查都受檢查人員水平等各種因素的影響，對造影結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

何建風(fēng)等[39]對141例患者174個組學(xué)特征的研究表明，影像組學(xué)的特征差異較常規(guī)高分辨率MRI更能反映顱內(nèi)前后循環(huán)動脈粥樣硬化的危險因素，證實了影像組學(xué)在腦血管疾病診治中的價值，其對探索腦血管疾病的危險因素的表征提供了新思路，為提升腦血管疾病無創(chuàng)性檢查的準(zhǔn)確度提供了新的可能。

3影像組學(xué)診斷技術(shù)的局限性與展望

3.1影像組學(xué)診斷診斷技術(shù)局限性? 影像學(xué)檢查對于神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òX膠質(zhì)瘤、腦卒中等）意義重大，通過影像學(xué)檢查，臨床醫(yī)師可無創(chuàng)性的了解患者病變的解剖部位甚至基本性質(zhì)。但是對于病情進展、預(yù)后判斷等，影像學(xué)的作用尚且有限。多學(xué)科交叉的影像組學(xué)對于圖像特征的提取往往有賴于原圖像以及研究人員采取的分析方法。圖像分辨率、視野、切片厚度、圖像采集使用的機器都可能造成提取的數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏差，要真正實現(xiàn)大數(shù)據(jù)應(yīng)達到的精準(zhǔn)性，必須充分考慮這些因素造成的影響。雖然有關(guān)影像組學(xué)的研究較多，但缺乏前瞻性研究，且部分研究數(shù)據(jù)不完整，樣本量小，隨訪結(jié)果不準(zhǔn)確;就影像組學(xué)選擇的統(tǒng)計方法或模型建立而言，目前也尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，未明確使用的最佳方式，缺乏統(tǒng)一規(guī)范，也為影像組學(xué)真正的應(yīng)用增添了困難[40，41]。此外，影像組學(xué)的發(fā)展需要兼具醫(yī)療和大數(shù)據(jù)背景的人才，當(dāng)期我國此類人才缺乏，導(dǎo)致相關(guān)研究進展較慢，同時也缺乏客觀的驗證，為影像組學(xué)的實際應(yīng)用增添了阻礙。

3.2展望? 神經(jīng)系統(tǒng)是人體最精密的系統(tǒng)之一，也是最難以理解的系統(tǒng)之一。影像學(xué)的出現(xiàn)，尤其MRI的出現(xiàn)讓無創(chuàng)檢查成為大勢所趨。在醫(yī)工結(jié)合高速發(fā)展的背景下，影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中開始發(fā)揮作用，它可以減少開顱以及活檢的風(fēng)險和成本，結(jié)合多種影像資料得出較準(zhǔn)確的答案。結(jié)合其他學(xué)科如遺傳組學(xué)后，又能豐富疾病的信息量，使研究者對疾病的了解更為深入。影像組學(xué)并非完全傳統(tǒng)的人力讀片，它通過數(shù)據(jù)判別紋理等都指向了更加標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化的結(jié)果，大數(shù)據(jù)的優(yōu)勢在于足夠的樣本量可以使誤差無限減小。如此一來，標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)減少了醫(yī)務(wù)人員的工作量，增加了準(zhǔn)確性?；颊呖赏ㄟ^影像組學(xué)而獲得個體化的診療方案，精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。