黃夢(mèng)倩 張瑞恒 劉楚浩 楊守博

摘要：醫(yī)學(xué)影像學(xué)在疾病診斷、分期或分級(jí)、治療以及預(yù)后判斷中都有著不可或缺的地位。影像組學(xué)（radiomics）是一種高通量數(shù)據(jù)分析方法，從影像中獲取標(biāo)準(zhǔn)的、量化的數(shù)據(jù)并以之建立模型，具備準(zhǔn)確性、客觀性以及可重復(fù)性，可結(jié)合多種成像方式，為醫(yī)學(xué)影像學(xué)在臨床實(shí)踐中提供幫助。這種非侵入性的檢查在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治中應(yīng)用廣泛，因此，本文主要綜述影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：影像組學(xué);腦膠質(zhì)瘤;阿爾茲海默病;動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類(lèi)號(hào)：R739.41? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.015

文章編號(hào)：1006-1959（2019）16-0047-04

Abstract：Radiomics has an indispensable role in disease diagnosis， staging or grading， treatment and prognosis. Radiomics is a high-throughput data analysis method that acquires standard and quantified data from images and models them with accuracy， objectivity， and repeatability. It can be combined with multiple imaging methods. Helping medical imaging in clinical practice. This non-invasive examination is widely used in the diagnosis and treatment of neurological diseases. Therefore， this paper mainly reviews the latest research progress in the application of radiomics in neurological diseases.

Key words：Radiomics;Glioma;Alzheimer's disease;Atherosclerosis

影像組學(xué)是一種非侵入性的圖像分析方法，以醫(yī)學(xué)影像學(xué)為基礎(chǔ)，基于機(jī)器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，篩選出可量化、可再現(xiàn)的分析指標(biāo)并構(gòu)建模型，為臨床醫(yī)師提供詳實(shí)而準(zhǔn)確的信息以輔助臨床決策[1]。2012年，荷蘭學(xué)者Lambin P等[1]由放射基因組學(xué)（radio-genomics）啟發(fā)，衍生提出影像組學(xué)（radiomics）的概念，并將之定義為“采用高通量技術(shù)從放射圖像中提取成像特征，創(chuàng)建可利用的數(shù)據(jù)庫(kù)?！鄙窠?jīng)病學(xué)在十九世紀(jì)才真正誕生并進(jìn)入發(fā)展期，目前人們對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的了解尚有限，也缺乏相關(guān)的檢查手段，多數(shù)疾病的最初認(rèn)識(shí)都源于解剖以及活檢[2-5]。隨著影像學(xué)的發(fā)展以及醫(yī)工結(jié)合的大勢(shì)所趨，以影像組學(xué)為基礎(chǔ)的非侵入性的診療模式成為神經(jīng)科研究者所關(guān)注的重點(diǎn)之一[6]。本文將簡(jiǎn)介影像組學(xué)的工作流程，并綜述影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用新進(jìn)展。

1影像組學(xué)工作流程

有別于傳統(tǒng)影像學(xué)，影像組學(xué)是整合CT、MRI、PET和超聲等各種影像學(xué)手段，聯(lián)系多學(xué)科知識(shí)和技術(shù)的產(chǎn)物[7]。其主要流程包括獲取圖像、分割圖像、提取特征和篩選、建模和分析等[8]。需要注意的是，影像組學(xué)的工作建立在大數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，圖像采集設(shè)備、參數(shù)等會(huì)對(duì)影像組學(xué)提取的特征產(chǎn)生影響，故需使用標(biāo)準(zhǔn)化成像方案來(lái)消除不必要的混雜因素[9]。

獲取大量標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)后，圖像分割即對(duì)目標(biāo)組織進(jìn)行分割的準(zhǔn)確性也將影響影像組學(xué)的分析結(jié)果。操作者可借助手動(dòng)、半自動(dòng)和全自動(dòng)圖像分割軟件[10]，不同方式的準(zhǔn)確性亦有所差異，導(dǎo)致放射性特征的評(píng)估引入中會(huì)存在偏差[8]。研究表明，基于3DSlicer的半自動(dòng)分割方法的可重復(fù)性?xún)?yōu)于手動(dòng)分割的可重復(fù)性[11，12]。但這并非唯一解決方式，實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)不同的病灶特點(diǎn)選擇合適的分割方式。

特征提取和篩選是借助計(jì)算機(jī)視覺(jué)將圖像轉(zhuǎn)化為量化的數(shù)據(jù)并在此基礎(chǔ)上分類(lèi)分析。常用影像組學(xué)特征有形態(tài)學(xué)特征，一階、二階及高階統(tǒng)計(jì)輸出等[13]。特征的篩選可能導(dǎo)致最終結(jié)果的偏差或者過(guò)度擬合，從而影響分析結(jié)果的敏感性和特異性。

建模和分析是工作的最后一步，通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法、機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能等途徑，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，可輔助臨床診斷、鑒別診斷、治療決策和預(yù)后觀察，預(yù)測(cè)和評(píng)估所提問(wèn)題[8]。

2影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

2.1腦膠質(zhì)瘤? 腦膠質(zhì)瘤源自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是腦和脊髓中最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤[14]，其年發(fā)病率約為6/10000[15]。臨床工作中其評(píng)級(jí)等向來(lái)需要嚴(yán)格的病理學(xué)檢查，但由于膠質(zhì)瘤在病理特征上的異質(zhì)性，組織活檢常常致誤診和錯(cuò)誤分期[16]，通常需要借助MRI協(xié)助診斷。因此MRI作為基礎(chǔ)無(wú)侵入性的影像組學(xué)技術(shù)在膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用是當(dāng)期的研究熱點(diǎn)[17]。腫瘤影像反映了包括基因表達(dá)、瘤細(xì)胞增生和血管形成等在內(nèi)的腫瘤的形態(tài)學(xué)和微小尺度的生物學(xué)動(dòng)態(tài)變化，對(duì)不同表觀特征的腦腫瘤形成了具有應(yīng)用價(jià)值的不同組學(xué)標(biāo)簽[18]。通過(guò)從腦腫瘤的放射圖像中提取定量信息，神經(jīng)腫瘤的影像組學(xué)為早期腦腫瘤的檢測(cè)、檢測(cè)及診斷提供了工具，并使檢測(cè)神經(jīng)腫瘤的生物學(xué)行為成為可能。

影像組學(xué)在膠質(zhì)瘤診斷分級(jí)、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后方面有著重要意義。頭顱CT是腦組織腫瘤主要診斷方式之一，研究表明腫瘤內(nèi)微循環(huán)和血腦屏障的改變可以通過(guò)腫瘤區(qū)的CT灌注參數(shù)值體現(xiàn)，并可用以輔助鑒別良惡性腫瘤[19]。MRI是腦組織腫瘤診斷的首選方式，在軟組織成像方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，能準(zhǔn)確顯示腫瘤的位置、性質(zhì)等。目前，臨床常以人工判別影像輔助診斷。影像組學(xué)在術(shù)前預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤病理類(lèi)型上有重要臨床價(jià)值[20]。研究表明，術(shù)前MRI提取FLAIR、T1、T1加強(qiáng)像、T2像，量化膠質(zhì)瘤的性質(zhì)學(xué)特征建立模型，將病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，影像組學(xué)區(qū)分高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確性可達(dá)到0.90，特異性達(dá)0.89（AUC=0.89）[21]。楊志煒等[22]利用BRATS2017公開(kāi)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析測(cè)算，結(jié)果顯示腦膠質(zhì)瘤的自動(dòng)分級(jí)可通過(guò)在影像組學(xué)方法基礎(chǔ)上選擇合適的特征組合實(shí)現(xiàn)。魏煒等[23]研究結(jié)果表明，影像組學(xué)方法術(shù)前可無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的判斷可作為診療和預(yù)后評(píng)估的依據(jù)，并能預(yù)測(cè)替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的療效，對(duì)于TMZ不敏感的患者，規(guī)避了過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)以及化療可能引起的毒副作用[23]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道影像組學(xué)可預(yù)測(cè)異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的狀態(tài)（準(zhǔn)確性 0.80，敏感性0.83，特異性 0.74），而異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、治療和預(yù)后高度相關(guān)[24]。Bae S等[25]進(jìn)行的回顧性分析得出結(jié)論：影像組學(xué)MRI表型與臨床特征和遺傳圖譜結(jié)合能夠改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存預(yù)測(cè)[25]。不僅如此，最新研究強(qiáng)調(diào)了將影像組學(xué)整合到包括關(guān)鍵遺傳分子和臨床特征的多層決策框架中，可改善疾病分層的準(zhǔn)確性并有可能促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的個(gè)性化治療[26]。

影像組學(xué)亦可在隨訪監(jiān)測(cè)中有較大實(shí)用性。孫穎志等[27]回顧分析77例標(biāo)準(zhǔn)化治療的病例，建立了基于T1加權(quán)增強(qiáng)成像特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療后進(jìn)展的真假性的研究，發(fā)掘了影像組學(xué)臨床應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療后鑒別是否發(fā)生真性進(jìn)展的可能性，有助于標(biāo)準(zhǔn)化治療后臨床醫(yī)生了解患者病情變化，盡早制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

2.2阿爾茲海默病? 阿爾茲海默病（alzheimer disease，AD）是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢但不可逆的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，目前無(wú)法治愈[28]。隨著人口老齡化的加劇，估計(jì)全球約有3400萬(wàn)AD患者[29]，老年人群AD患病率為4.9%[30]。隨著AD患者迅速增長(zhǎng)，AD早期診斷以便干預(yù)延緩病程成為急需解決的問(wèn)題。

胼胝體是人腦中最大的白質(zhì)，連接雙側(cè)大腦半球，研究表明其萎縮可能與AD患者的認(rèn)知障礙程度有一定關(guān)聯(lián)[31]。一項(xiàng)應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)研究胼胝紋理特征的病例對(duì)照研究表明，胼胝體紋理特征改變可作為診斷AD的生物標(biāo)志（AUC 0.72，敏感性 0.79， 特異性 0.50）[32]。同時(shí)，影像組學(xué)與遺傳組學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合在該方面的應(yīng)用亦有報(bào)道。Ramirez LM等[33]在小樣本中發(fā)現(xiàn)AD風(fēng)險(xiǎn)等位基因狀態(tài)與皮質(zhì)和海馬萎縮有一定關(guān)系;Kim D等[34]發(fā)現(xiàn)部分AD相關(guān)基因變異與內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度相關(guān)，這些特性也能在影像組學(xué)中有所體現(xiàn)——識(shí)別基因組遺傳變異和腦表型的關(guān)系之后，通過(guò)擬合高通量影像組學(xué)數(shù)據(jù)，可建立有一定預(yù)測(cè)效能的模型。因此，結(jié)合遺傳組學(xué)數(shù)據(jù)和醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，有效篩選分析，可能會(huì)給AD的診療帶來(lái)新的思路。另外，影像組學(xué)在AD的早期干預(yù)上，也有著一定的應(yīng)用前景[35]。

2.3腦動(dòng)脈粥樣硬化? 腦缺血性卒中是目前導(dǎo)致死亡的最重要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其在中國(guó)的發(fā)病率不僅高于全世界大多數(shù)國(guó)家，且上升趨勢(shì)仍在持續(xù)[36]。腦動(dòng)脈粥樣硬化是腦缺血性卒中最重要的病因之一，早期診斷腦動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)腦卒中的一級(jí)預(yù)防有重要臨床意義。目前，經(jīng)顱多普勒超聲、MRA、CT血管造影（CTA），高分辨率MRI和常規(guī)腦血管造影是腦動(dòng)脈粥樣硬化主要的輔助檢查手段[37]，頸動(dòng)脈超聲也可以間接反映顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化的程度[38]，以上影像學(xué)檢查除造影外均為非侵入性方法。證明影像學(xué)在腦動(dòng)脈粥樣硬化的診斷、分期、療效評(píng)估及預(yù)后判斷中有著重要的作用。但任何檢查都受檢查人員水平等各種因素的影響，對(duì)造影結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

何建風(fēng)等[39]對(duì)141例患者174個(gè)組學(xué)特征的研究表明，影像組學(xué)的特征差異較常規(guī)高分辨率MRI更能反映顱內(nèi)前后循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，證實(shí)了影像組學(xué)在腦血管疾病診治中的價(jià)值，其對(duì)探索腦血管疾病的危險(xiǎn)因素的表征提供了新思路，為提升腦血管疾病無(wú)創(chuàng)性檢查的準(zhǔn)確度提供了新的可能。

3影像組學(xué)診斷技術(shù)的局限性與展望

3.1影像組學(xué)診斷診斷技術(shù)局限性? 影像學(xué)檢查對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括腦膠質(zhì)瘤、腦卒中等）意義重大，通過(guò)影像學(xué)檢查，臨床醫(yī)師可無(wú)創(chuàng)性的了解患者病變的解剖部位甚至基本性質(zhì)。但是對(duì)于病情進(jìn)展、預(yù)后判斷等，影像學(xué)的作用尚且有限。多學(xué)科交叉的影像組學(xué)對(duì)于圖像特征的提取往往有賴(lài)于原圖像以及研究人員采取的分析方法。圖像分辨率、視野、切片厚度、圖像采集使用的機(jī)器都可能造成提取的數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏差，要真正實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)應(yīng)達(dá)到的精準(zhǔn)性，必須充分考慮這些因素造成的影響。雖然有關(guān)影像組學(xué)的研究較多，但缺乏前瞻性研究，且部分研究數(shù)據(jù)不完整，樣本量小，隨訪結(jié)果不準(zhǔn)確;就影像組學(xué)選擇的統(tǒng)計(jì)方法或模型建立而言，目前也尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，未明確使用的最佳方式，缺乏統(tǒng)一規(guī)范，也為影像組學(xué)真正的應(yīng)用增添了困難[40，41]。此外，影像組學(xué)的發(fā)展需要兼具醫(yī)療和大數(shù)據(jù)背景的人才，當(dāng)期我國(guó)此類(lèi)人才缺乏，導(dǎo)致相關(guān)研究進(jìn)展較慢，同時(shí)也缺乏客觀的驗(yàn)證，為影像組學(xué)的實(shí)際應(yīng)用增添了阻礙。

3.2展望? 神經(jīng)系統(tǒng)是人體最精密的系統(tǒng)之一，也是最難以理解的系統(tǒng)之一。影像學(xué)的出現(xiàn)，尤其MRI的出現(xiàn)讓無(wú)創(chuàng)檢查成為大勢(shì)所趨。在醫(yī)工結(jié)合高速發(fā)展的背景下，影像組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中開(kāi)始發(fā)揮作用，它可以減少開(kāi)顱以及活檢的風(fēng)險(xiǎn)和成本，結(jié)合多種影像資料得出較準(zhǔn)確的答案。結(jié)合其他學(xué)科如遺傳組學(xué)后，又能豐富疾病的信息量，使研究者對(duì)疾病的了解更為深入。影像組學(xué)并非完全傳統(tǒng)的人力讀片，它通過(guò)數(shù)據(jù)判別紋理等都指向了更加標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化的結(jié)果，大數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)在于足夠的樣本量可以使誤差無(wú)限減小。如此一來(lái)，標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)減少了醫(yī)務(wù)人員的工作量，增加了準(zhǔn)確性?；颊呖赏ㄟ^(guò)影像組學(xué)而獲得個(gè)體化的診療方案，精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。