魏榮 黎友倫

摘要：近年來，肺癌成為我國癌癥相關(guān)死亡的主要原因，肺癌患者的總生存率較低，發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。維生素C是一種水溶性抗氧化劑，可以通過各種機(jī)制對肺癌的預(yù)防與治療起到一定的作用。本文通過閱讀國內(nèi)外有關(guān)維生素C預(yù)防和治療肺癌的文獻(xiàn)，對維生素C在肺癌預(yù)防和治療中的作用進(jìn)行了最新的、較為全面的分析總結(jié)。

關(guān)鍵詞：維生素C;肺癌;抗氧化劑

中圖分類號：R734.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.014

文章編號：1006-1959（2019）16-0044-04

Abstract：In recent years， lung cancer has become the main cause of cancer-related death in China. The overall survival rate of lung cancer patients is low， and the morbidity and mortality are on the rise. Vitamin C is a water-soluble antioxidant that can play a role in the prevention and treatment of lung cancer through various mechanisms. In this paper， we read the literature on prevention and treatment of lung cancer with vitamin C at home and abroad， and conducted a new and comprehensive analysis of the role of vitamin C in the prevention and treatment of lung cancer.

Key words：Vitamin C;Lung cancer;Antioxidant

肺癌（lung cancer）是常見的惡性腫瘤，在全世界癌癥相關(guān)的死亡中占相當(dāng)大的比例，在世界范圍內(nèi)，肺癌確診病例每年達(dá)180萬，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]，最近報告的肺癌發(fā)病率為62.2/10萬，死亡率為50.6/10萬[2]。近年來，隨著我國老齡化人口的持續(xù)增長，加之生活方式、社會、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境等影響腫瘤發(fā)病死亡的危險因素的改變，我國肺癌的上升趨勢明顯。維生素C是水果和蔬菜中最常見的抗氧化劑之一，具有化學(xué)預(yù)防作用[3]，它的分子式為C6H8O6，左旋分子結(jié)構(gòu)，在水溶液和空氣中容易被降解，分子中C2及C3位上的2個相鄰的烯醇式羥基極易分解釋放H+而呈酸性[4]。癌細(xì)胞線粒體氧化代謝的改變導(dǎo)致O2-和H2O2水平升高，維生素C可以保護(hù)細(xì)胞不受氧化性損傷，從而阻斷致癌物致癌[5]。目前已有臨床實驗和流行病學(xué)調(diào)查表明，維生素C在肺癌的預(yù)防及治療上有一定作用，這為肺癌的防治提供了新思路。本文現(xiàn)就維生素C對肺癌防治的機(jī)制、治療作用、減少化療藥物副作用并增強(qiáng)其療效、與靶向藥物的協(xié)同作用、安全性等方面做一綜述。

1維生素C對腫瘤預(yù)防和治療的機(jī)制

維生素C對腫瘤可能的預(yù)防和治療機(jī)制包括：①增加免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞來增強(qiáng)免疫系統(tǒng);②刺激膠原蛋白的產(chǎn)生，形成必要的腫瘤“隔離墻”;③抑制透明質(zhì)酸酶，保持腫瘤周圍基質(zhì)的完整性，防止轉(zhuǎn)移[6];④抑制致癌病毒;⑤糾正腫瘤患者抗壞血酸缺乏癥的發(fā)生;⑥增強(qiáng)化療藥物的療效及降低化療藥物的毒性[7];⑦防止細(xì)胞自由基損傷[8];⑧中和細(xì)胞毒性[9]。

2維生素C對肺癌的治療作用

維生素C在高濃度下具有促氧化作用。Chen Q等[10]報道了高劑量維生素C在細(xì)胞外液中產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），然后進(jìn)入細(xì)胞。H2O2能夠加速產(chǎn)生更多的活性氧（ROS），如醛。這些ROS具有多種作用，包括DNA損傷、細(xì)胞膜功能障礙以及癌細(xì)胞中由于谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶水平降低而導(dǎo)致的細(xì)胞三磷酸腺苷耗竭，這些過程在正常細(xì)胞中不存在，可能導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

維生素C可能在多種途徑下潛在地幫助癌癥患者，它在膠原蛋白生成中的作用可以保護(hù)正常組織免受腫瘤的侵襲[11]。腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的需求增加，這與跨膜葡萄糖轉(zhuǎn)運的增加有關(guān)，其由促進(jìn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族（稱為GLUT）介導(dǎo)，葡萄糖是GLUT1的主要生理基質(zhì)，它也能夠運輸氧化形式的維生素C，即脫氫抗壞血酸（DHAA），其在細(xì)胞內(nèi)被還原成抗壞血酸（AA）。在癌細(xì)胞中，高葡萄糖抑制AA和DHAA的轉(zhuǎn)運，葡萄糖對維生素C轉(zhuǎn)運的抑制對細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，然而，穩(wěn)定狀態(tài)的維生素C（即AA或DHAA）消除了這種效果[12]。腫瘤內(nèi)的炎癥微環(huán)境可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、腫瘤的增殖、血管的生成、轉(zhuǎn)移和耐藥方面起著關(guān)鍵作用[13]。維生素C可以調(diào)節(jié)炎癥，從而增加宿主對癌癥的抵抗力。

近年來，許多實驗研究證明維生素C在肺癌防治中的重要作用。Chen C等[14]在動物實驗中報道了與腫瘤生長相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）蛋白的表達(dá)能被維生素C抑制。Cho D等[15]證明，高濃度維生素C會降低白介素-18的產(chǎn)生，而白介素-18與腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和遷移有關(guān)。Mikirova N等[16]研究表明癌癥患者在接受高劑量維生素C治療后，與炎癥活性相關(guān)的C反應(yīng)蛋白水平降低，故高劑量維生素C的使用對減少癌癥的發(fā)病及改善預(yù)后有關(guān)。有研究[17]顯示，PM2.5可引起人肺癌A549細(xì)胞活力的降低、ROS的生成、丙二醛（MDA）含量的升高和超氧化物歧化酶（SOD酶）活性的降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生G2期周期阻滯，而維生素C可顯著降低PM2.5對A549細(xì)胞的氧化損傷和G2期周期阻滯。

另外，在肺轉(zhuǎn)移癌的治療中，高劑量維生素C同樣對原發(fā)腫瘤灶及肺轉(zhuǎn)移灶有緩解作用。Seo MS等[18]報告了1例74歲肝細(xì)胞癌伴多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移的女性患者在經(jīng)過大劑量維生素C治療后，原發(fā)腫瘤灶及轉(zhuǎn)移灶的消退。

3維生素C可減少化療藥物副作用并增強(qiáng)其療效

用于治療癌癥的化療藥物的主要副作用之一是ROS的產(chǎn)生，反過來說，ROS成為化療副作用的一個來源，常常迫使化療停止。作為抗氧化劑的維生素C可以減少ROS的產(chǎn)生，以此增強(qiáng)了機(jī)體的抗氧化屏障。Tokarski S等[19]在25例無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線化療患者中進(jìn)行了研究，對照組由24名健康個體組成。在他們化療過程中補(bǔ)充了維生素C（600 mg/24h），并在化療前后測定抗氧化性維生素（維生素A、維生素C和維生素E）的濃度。在化療后補(bǔ)充了6周的維生素C，上述維生素的濃度均顯著升高（P<0.05），其中，維生素C增幅最大（99.8%）。這表明補(bǔ)充維生素C加強(qiáng)了患者的抗氧化屏障，減少了化療藥物副作用的產(chǎn)生。

在劉嫻等[20]研究中提到化療藥物順鉑通過干擾DNA復(fù)制達(dá)到抗腫瘤效果，且與給藥濃度呈正相關(guān)，然而其毒副作用隨劑量的增大而增加，致使其臨床應(yīng)用受到一定限制，聯(lián)合使用維生素C是降低毒副作用、提高治療效果的有效方法之一。有研究表明[21]大劑量維生素C注射液聯(lián)合順鉑+依托泊苷（EP）方案治療小細(xì)胞肺癌具有提高機(jī)體免疫功能、降低毒副反應(yīng)發(fā)生率的作用，該研究將小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分成治療組和對照組，治療組給予大劑量維生素C配合EP方案進(jìn)行治療，對照組單純給予EP方案治療，治療后對照組較治療組IgG 、IgM有下降（P<0.05），治療組在消化道和骨髓抑制方面的毒副反應(yīng)明顯減輕。

近年來有觀點[22]提出多西酚氧化酶（PPO）是一個與癌癥有關(guān)的新癌基因，在肺腺癌中呈高表達(dá)狀態(tài)，與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，三氧化二砷（As2O3）可抑制PPO活性，使肺癌細(xì)胞的增殖和磷酸化受到抑制，從而延緩了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，維生素C能增強(qiáng)As2O3對耐藥性肺癌的抗癌作用，并且能明顯減少As2O3的使用量，減少其毒副作用[23]。

4維生素C與靶向藥物對肺癌的協(xié)同作用

盡管有文獻(xiàn)表明在肺癌患者中使用表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑是成功的，但是接受這種治療的患者反應(yīng)率還是很低，Lee KE[24]研究了維生素C與EGFR酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用于肺癌細(xì)胞時是否具有協(xié)同作用，此研究使用了三種人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞株：A549、calu-3和HCC827，表明吉非替尼聯(lián)合維生素C可增加24.4%的calu-3細(xì)胞和3.3%的A549細(xì)胞表面表達(dá)EGFR蛋白，單獨使用維生素C也可增加EGFR蛋白的表達(dá)，在A549細(xì)胞中，單獨使用維生素C（80.5%）比單獨使用吉非替尼（72.4%）更有優(yōu)勢。吉非替尼和維生素C也可以影響腫瘤細(xì)胞的增殖和生長，吉非替尼聯(lián)合較低劑量的維生素C（0.5 mM）對A549肺癌細(xì)胞增殖的抑制作用更大（P=0.046），0.5 mM的維生素C與0.5 mM的吉非替尼聯(lián)合作用時，增加的細(xì)胞抑制率>32%。由此可見，肺癌的治療可以通過維生C聯(lián)合如吉非替尼或厄洛替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制劑來提高療效。

然而，平均使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑12個月后，患者會產(chǎn)生靶向藥物耐藥，NSCLC的主要獲得性耐藥機(jī)制是分子異常，包括EGFR-T790M突變，AXL或MET過度表達(dá)[25]。癌細(xì)胞將有氧呼吸轉(zhuǎn)換為無氧糖酵解的過程在獲得性耐藥的發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用，維生素C能夠抑制癌細(xì)胞的糖酵解，ER6細(xì)胞為了生存，將自己的代謝特征轉(zhuǎn)換為更高的糖酵解，最近發(fā)現(xiàn)無論是還原維生素C還是氧化維生素C都可以選擇性地抑制ER6細(xì)胞的活力，這可能是克服ER6細(xì)胞對EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥的機(jī)制之一[26]。

5應(yīng)用維生素C的安全性

在美國的營養(yǎng)建議中，成人維生素C可耐受的上限攝入水平規(guī)定為2 g/d，超過該上限可能引起腹瀉。然而，這是一種微不足道的不良反應(yīng)，當(dāng)攝入水平降低時會迅速消失。雖然有過對大劑量維生素C潛在危害的推測，但均已被證明是沒有根據(jù)的[27]。

總體來說，維生素C的毒性很小，維生素C及其代謝產(chǎn)物僅通過泌尿途徑消除。因此，當(dāng)腎功能受損時，高劑量靜脈注射維生素C是禁忌的[28]。Ou J等[29]在中國患者中研究靜脈注射維生素C與調(diào)節(jié)電熱療法（mEHT） 聯(lián)合治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，對于所有組中的患者均從1 g/kg開始逐漸加量至1.5 g/kg，每周試驗3次，持續(xù)4周。在此試驗中，口渴是主要不良反應(yīng)，并且這在單獨靜脈注射維生素C和聯(lián)合治療組中都有觀察到，患者結(jié)束治療后口渴癥狀均消失。在治療的任何階段，在單獨靜脈用維生素C或聯(lián)合組中，未觀察到其他患者的嚴(yán)重毒性。

對于大多數(shù)人來說，高劑量的維生素C應(yīng)該是安全的。流行病學(xué)的廣泛研究表明，維生素C在許多方面具有治療癌癥的能力，在高劑量使用維生素C治療肺癌方面進(jìn)行的一些有限的研究已經(jīng)取得了有希望的成果，它似乎能改善肺癌患者的生活質(zhì)量和延長生存時間，應(yīng)該被視為癌癥患者治療方案的一部分。

6總結(jié)

高劑量使用維生素C作為治療肺癌的輔助療法尚未形成統(tǒng)一的方案和指南。雖然在不同的研究中，維生素C在人體的使用劑量不同，但都是為了使血漿中維生素C的濃度達(dá)到藥理濃度并延長其對腫瘤細(xì)胞的作用時間，從而殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及再增殖活性。維生素C抗腫瘤的分子機(jī)制還在進(jìn)一步的研究中，但已顯示出廣闊良好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2019-4-10;修回日期：2019-4-25

編輯/張建婷