林 霖，郭 凱，楊 萌，王冠男

1民航總醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 1000202中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院急診科，北京 1000103中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 1007304首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院心臟中心，北京 101149

心臟和腎臟可相互作用，二者任一功能損害均可影響另一器官，從而導(dǎo)致心、腎功能共同損傷，增加疾病的治療難度。世界急性透析質(zhì)量會(huì)議專家共識(shí)于2010年定義了心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)，并將其分為5種亞型[1]：Ⅰ 型為急性CRS，是指急性心功能不全(acute heart failure,AHF)引起的急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)；Ⅱ型為慢性CRS，是指慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)導(dǎo)致的腎功能不全(chronic renal failure，CRF)的過(guò)程；Ⅲ型為急性腎心綜合征，是指急性缺血性腎損傷造成的急性心臟功能損害；Ⅳ型為慢性腎心綜合征，是指慢性腎功能不全導(dǎo)致的慢性心力衰竭和冠脈粥樣硬化等疾?。虎跣蜑槿砝^發(fā)性心腎損害，主要為全身性損傷如Sepsis休克引起的心腎功能同時(shí)損害[2]。Ⅰ型CRS發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，若能早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，可降低CRS患者的病死率[3]。

CRS患者的腎血管常處于高阻力狀態(tài)[4]，腎動(dòng)脈阻力高低可由腎動(dòng)脈阻力指數(shù)(resistance index，RI)直接反映，腎動(dòng)脈主干進(jìn)入腎臟后分支為段動(dòng)脈，在腎錐體底部形成弓狀動(dòng)脈，弓狀動(dòng)脈又發(fā)出小葉間動(dòng)脈入腎皮質(zhì)。腎動(dòng)脈RI指腎內(nèi)主要分支血管(段動(dòng)脈、弓動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈)的RI值，正常值不超過(guò)0.70。 多種研究表明腎臟病變時(shí)，腎動(dòng)脈阻力變化最顯著的并非主腎動(dòng)脈而是分支較細(xì)的小葉間動(dòng)脈，這可能是由于腎臟小葉間動(dòng)脈更靠近腎實(shí)質(zhì)，更容易反映腎臟血流灌注的變化，與腎功能損傷關(guān)系密切。盡管可選擇段動(dòng)脈或弓動(dòng)脈測(cè)定RI，但是由于測(cè)量點(diǎn)向動(dòng)脈遠(yuǎn)端移動(dòng)時(shí)，動(dòng)脈收縮期流速下降更快，而在腎臟小葉間動(dòng)脈處測(cè)量RI的值較為穩(wěn)定，可重復(fù)性高，故在臨床中一般傾向于在此段進(jìn)行測(cè)量。腎動(dòng)脈RI作為一種新型診斷手段可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化，與傳統(tǒng)診斷方法互補(bǔ)，用于輔助診斷心力衰竭導(dǎo)致的腎臟功能損傷，具有無(wú)創(chuàng)、快捷且重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在探討腎動(dòng)脈RI對(duì)急性心力衰竭患者發(fā)生Ⅰ型CRS的診斷應(yīng)用價(jià)值，為CRS的診治提供新的策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年6月1日至2018年3月1日在民航總醫(yī)院急診綜合病房住院治療并診斷為Ⅰ型CRS的患者作為CRS組，同期診斷為單純急性心力衰竭的患者作為對(duì)照組。

CRS組納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合急性心力衰竭和AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)急性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要標(biāo)準(zhǔn)：陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸；肺部啰音；胸片示心影擴(kuò)大或肺淤血表現(xiàn)；第三心音奔馬律；頸靜脈怒張；靜脈壓升高。次要標(biāo)準(zhǔn)：體位性水腫；活動(dòng)后呼吸困難；肝臟腫大；肺活量降低。符合2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可確診[5]。(2)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年3月提高腎臟病整體預(yù)后工作組指南定義的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L，或增加至基線的1.5倍，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前7 d之內(nèi)，或尿量<0.5 ml/(kg·h)，持續(xù)6 h[6]。

CRS組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有慢性腎功能不全或有移植腎病史；(2)并發(fā)嚴(yán)重免疫功能障礙、腫瘤近期行化療治療或使用免疫抑制劑；(3)因使用造影劑或其他藥物引起的AKI；(4)既往合并急性或慢性系統(tǒng)性疾病，如嚴(yán)重Sepsis/休克等應(yīng)用血管活性藥物、急性呼吸窘迫綜合征/慢性阻塞性肺疾病等影響通氣或需要呼吸機(jī)輔助呼吸；(5)腎動(dòng)脈超聲發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈狹窄或既往診斷為大動(dòng)脈炎等影響血管順應(yīng)性；(6)資料不全或不能配合的患者。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同期入院診斷為單純急性心力衰竭、一般資料完整且符合上述排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2 腎動(dòng)脈阻力指數(shù)測(cè)量方法

入組后6 h內(nèi)即由超聲醫(yī)學(xué)科醫(yī)師采用飛利浦IU 22彩色超聲診斷儀(探頭頻率5 MHz)進(jìn)行腎動(dòng)脈超聲檢查。囑受檢者側(cè)臥位,取腎臟冠狀切面,調(diào)整合適的scale,以清晰顯示各級(jí)腎動(dòng)脈。腎臟小葉間動(dòng)脈走行于腎錐體之間入腎皮質(zhì)，脈沖多普勒取樣框置于腎椎體兩側(cè)的腎臟小葉間動(dòng)脈內(nèi),取樣容積2 mm,聲束與血管夾角<60°，通過(guò)測(cè)量小葉間動(dòng)脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期流速(end diastolic velocity，EDV),得到小葉間動(dòng)脈RI=(PSV-EDV)/PSV。分別測(cè)量每例患者兩個(gè)腎臟的小葉間動(dòng)脈RI，每次取頻譜時(shí)獲得至少3個(gè)有效且連續(xù)的多普勒頻譜,以兩側(cè)腎臟小葉間動(dòng)脈RI的平均值代表每例患者的腎動(dòng)脈RI。

1.3 收集臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)

統(tǒng)計(jì)兩組患者的年齡、性別、心功能不全的誘因、心功能分級(jí)、肌酐、收縮壓、氨基末端腦鈉尿肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(M型)，腎小球?yàn)V過(guò)率根據(jù)MDRD簡(jiǎn)化公式進(jìn)行估算：腎小球?yàn)V過(guò)率[ml/(min·1.73 m2)]=186×(肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)[7]。NT-proBNP及肌酐測(cè)定在患者入院后第1、3、5天清晨空腹條件下抽取靜脈血，NT-proBNP采用Roche生產(chǎn)的Cobas 601系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)定，所用的試劑由Roche公司提供，肌酐測(cè)定采用酶法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)價(jià)腎動(dòng)脈RI對(duì)Ⅰ型CRS的預(yù)測(cè)價(jià)值，心力衰竭患者發(fā)生Ⅰ型CRS的影響因素采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共20例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的Ⅰ型CRS患者入選本研究(CRS組)，其中男性13例，女性7例，平均年齡(68.9±17.6)歲。同期診斷為單純急性心力衰竭且資料完整的患者20例(對(duì)照組)，其中男性15例，女性5例，平均年齡(65.5±10.1)歲。兩組患者心力衰竭誘因、心功能分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，CRS組患者的28 d病死率(25%)大于對(duì)照組(5%)，然而P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床用藥

兩組患者的左心室射血分?jǐn)?shù)、心功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，CRS組患者的腎動(dòng)脈RI、NT-proBNP、肌酐水平及呋塞米劑量均高于對(duì)照組，而腎小球?yàn)V過(guò)率低于對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(表2)。

2.3 ROC曲線對(duì)Ⅰ型心腎綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值

腎動(dòng)脈RI對(duì)Ⅰ型CRS預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線下面積為0.78(95% CI：0.606～0.951，P=0.005)，取最佳截點(diǎn)值腎動(dòng)脈RI為0.70,診斷敏感度和特異度分別為0.800和0.800(圖1)。

2.4 亞組分析

根據(jù)最佳截點(diǎn)值RI=0.70將所有入組患者進(jìn)行分組，高阻組(RI>0.70)患者24例，低阻組(RI≤0.70)患者16例，高阻組患者的年齡、脈壓差、NT-proBNP、心功能分級(jí)和肌酐值均顯著高于低阻組，腎小球?yàn)V過(guò)率顯著低于低阻組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組患者的體質(zhì)量指數(shù)、心率、呋塞米劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.5 Ⅰ型心腎綜合征危險(xiǎn)因素分析

對(duì)患者出現(xiàn)Ⅰ型CRS影響因素進(jìn)行單因素分析，以是否發(fā)生Ⅰ型CRS為因變量，以性別、腎動(dòng)脈RI、年齡、心功能分級(jí)、脈壓差、既往是否高血壓、NT-proBNP、呋塞米劑量、腎小球?yàn)V過(guò)率等單因素分析有意義的變量為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，進(jìn)入模型的有腎動(dòng)脈RI、年齡、呋塞米劑量、腎小球?yàn)V過(guò)率，結(jié)果顯示腎動(dòng)脈RI增高、年齡、呋塞米劑量及腎小球?yàn)V過(guò)率減低均是心力衰竭患者發(fā)生Ⅰ型CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)(表4)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭發(fā)生I型CRS患者的腎動(dòng)脈RI顯著高于對(duì)照組，且利用ROC曲線評(píng)價(jià)腎動(dòng)脈RI值對(duì)心力衰竭患者Ⅰ型CRS預(yù)測(cè)價(jià)值的曲線下面積為0.78，取最佳截點(diǎn)值0.70，其敏感度為80%，特異度為80%。說(shuō)明腎動(dòng)脈RI對(duì)心力衰竭患者發(fā)生Ⅰ型CRS具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Logistic回歸分析模型顯示，腎動(dòng)脈RI增高、年齡、呋塞米劑量及腎小球?yàn)V過(guò)率減低是Ⅰ型CRS的危險(xiǎn)因素。

表 1 Ⅰ型CRS患者與單純急性心力衰竭對(duì)照患者一般臨床資料比較

CRS：心腎綜合征；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑

圖 1 腎動(dòng)脈阻力指數(shù)對(duì)Ⅰ型心腎綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值受試者工作特征曲線

2005年初，Bongartz等[8]根據(jù)心力衰竭導(dǎo)致腎功能不全發(fā)病率顯著增加、且當(dāng)兩種疾病共存時(shí)造成患者預(yù)后顯著惡化的病理生理機(jī)制特點(diǎn)，首次提出了“嚴(yán)重心腎綜合征”的概念，現(xiàn)稱為CRS。心臟和腎臟之間存在多種機(jī)制進(jìn)行相互調(diào)控，彼此影響，其中I型CRS最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為端坐呼吸、水腫、肺淤血等心力衰竭癥狀，還出現(xiàn)腎功能損傷，同時(shí)可合并貧血、高鉀血癥、利尿劑抵抗等。早期診斷和干預(yù)可顯著改善預(yù)后，故掌握診治平衡點(diǎn)是目前的工作重點(diǎn)。

已有研究表明，導(dǎo)致CRS發(fā)生的可能機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)因素、神經(jīng)體液因素以及全身炎癥反應(yīng)等幾個(gè)方面。心力衰竭時(shí)心輸出量低而發(fā)生腎臟灌注減少，同時(shí)觸發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)引起腎血管收縮、有效腎灌注量減少[9]。另外，心力衰竭患者常伴有局部和全身性炎癥反應(yīng)，血漿和心肌中的炎癥因子可促進(jìn)血糖和血脂的異常，繼而加重心、腎功能損害[10]。關(guān)于CRS最新研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時(shí)腎靜脈壓力升高是導(dǎo)致CRS的主要因素，腎靜脈壓力升高，腎實(shí)質(zhì)充血，受腎包膜限制，腎間質(zhì)壓力增加,導(dǎo)致腎臟灌注壓(腎臟灌注壓=平均動(dòng)脈壓-中心靜脈壓)減低，當(dāng)腎臟灌注壓低于腎血流自我調(diào)節(jié)的壓力閾值時(shí)引起腎臟的有效灌注減少，導(dǎo)致腎臟毛細(xì)血管床和腎小管缺血缺氧。此外心力衰竭時(shí)機(jī)體常伴有水鈉潴留，而腎靜脈壓力作為腎臟的后負(fù)荷，激活了RAAS系統(tǒng)，引起腎臟血管的廣泛性收縮，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，引起AKI和少尿[11]。

表 2 Ⅰ型CRS患者與單純急性心力衰竭對(duì)照患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及用藥比較

CRS：同表1; RI:阻力指數(shù)； NT-proBNP:氨基末端腦鈉尿肽

表 3 腎動(dòng)脈高阻組患者與低阻組患者臨床指標(biāo)比較

RI、NT-proBNP：同表2

表 4 心力衰竭患者發(fā)生Ⅰ型CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

CRS：同表1；RI：同表2

腎小球?yàn)V過(guò)率是公認(rèn)的評(píng)價(jià)腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前臨床上對(duì)于Ⅰ型CRS的診斷依然主要依賴于患者心力衰竭的臨床癥狀和血肌酐的測(cè)定，此外胱抑素C、腎損傷分子1和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等腎損傷生物標(biāo)志物也逐步推廣應(yīng)用，然而這些檢查需要反復(fù)抽取靜脈血，步驟繁瑣且重復(fù)性差[12]。最新研究指出，靜脈充血是1型CRS的主要病理生理機(jī)制，而利尿劑的使用有利于減輕充血水腫，但研究顯示過(guò)度利尿能使22%的急性心力衰竭患者的血清肌酐升高，而腎臟損傷標(biāo)志物并不升高，即雖然肌酐升高，但并未引起腎功能的損害，說(shuō)明I型CRS時(shí)由于利尿劑的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致血液濃縮造成的偽腎功能惡化而增加假陽(yáng)性結(jié)果[13]。

測(cè)量腎臟葉間動(dòng)脈RI作為一種非侵入性且可重復(fù)使用的方式評(píng)估腎損傷在臨床上被逐步應(yīng)用。腎小球后血管阻力是腎血管阻力的主要組成部分，而腎小球后血管阻力升高可引起腎動(dòng)脈RI升高[14]。此外當(dāng)腎靜脈高壓等壓力負(fù)荷因素超過(guò)腎血流自我調(diào)節(jié)的壓力閾值而引起腎臟的血供失代償時(shí)，腎臟血管廣泛性收縮可引起腎動(dòng)脈RI的升高[15]。故急性心力衰竭患者腎動(dòng)脈RI升高時(shí)，有可能意味著腎臟血流灌注的失代償狀態(tài)，而研究顯示血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定可能會(huì)造成分子水平病理改變[16]，因此腎動(dòng)脈RI與血清肌酐聯(lián)合診斷，可為評(píng)估I型CRS提供更多的臨床信息。本研究與李偲等[17]結(jié)論一致，即高腎動(dòng)脈RI是心力衰竭患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎血流動(dòng)力學(xué)變化的嚴(yán)重程度與心力衰竭患者不良預(yù)后關(guān)系密切。腎動(dòng)脈RI升高同時(shí)也能反映腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化以及腎小管間質(zhì)損傷等腎臟疾病進(jìn)展的后期表現(xiàn)[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)呋塞米劑量是Ⅰ型CRS的危險(xiǎn)因素，究其原因，可能由于利尿劑是心力衰竭患者的常規(guī)用藥，但臨床僅僅重視其利尿功能卻忽視了患者血容量的補(bǔ)充，從而導(dǎo)致了低灌注腎損傷。

綜上，超聲測(cè)量腎動(dòng)脈RI雖然并非是對(duì)CRS患者全身血流動(dòng)力學(xué)的直接反映，但對(duì)心力衰竭患者發(fā)生Ⅰ型CRS具有良好的診斷價(jià)值，可與傳統(tǒng)診斷方法互相補(bǔ)充，為臨床提供更多的信息。然而本研究納入的樣本量較少，納入患者平均年齡在65歲以上且伴有動(dòng)脈粥樣硬化等引起血管彈性降低的因素，此外檢查者的主觀性，患者呼吸及體位的配合等均是腎動(dòng)脈RI的影響因素，故僅靠腎動(dòng)脈RI評(píng)價(jià)I型CRS存在一定局限性[19]。期待更多大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證腎動(dòng)脈RI對(duì)Ⅰ型CRS的診斷價(jià)值。