王 輝，丁 霏，羅 薇，廖 靜，賀 勇，聶 鑫，李貴星

(四川大學(xué)華西醫(yī)院實驗醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041)

高鈣血癥指血中鈣水平異常升高，可引發(fā)高鈣危象，引發(fā)心、腎、呼吸功能障礙，嚴重者可出現(xiàn)循環(huán)衰竭及腎衰竭等情況并危及患者生命。高鈣血癥是臨床工作中常見的急重癥之一，根據(jù)中國危急值管理要求，血鈣超3.0 mmol/L即為危急值，實驗室和臨床必須按危急值要求進行處理。高鈣血癥的病因復(fù)雜，包括甲狀旁腺激素 (PTH) 參與的疾病，如甲狀旁腺功能亢進癥 (PHPT)；非 PTH 參與的疾病[1]，如多發(fā)性骨髓瘤(MM) 和腫瘤骨轉(zhuǎn)移等，在實際臨床工作中也發(fā)現(xiàn)有患者存在服用過量維生素D和鈣劑引發(fā)的高鈣血癥。本文通過對華西醫(yī)院住院患者發(fā)生高鈣血癥的病因進行分析，探討住院患者發(fā)生高鈣血癥的可能因素，并建立高鈣血癥的診斷流程，為臨床分析和處理高鈣血癥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 將四川大學(xué)華西醫(yī)院2016年1月至2017年12月住院患者中血鈣水平大于3.0 mmol/L的共386例患者納入本研究。其中男性194例(60.6% )，女性126例(39.4% )，男女比例為1.5:1，中位數(shù)年齡為60.2歲，范圍26.2～85.3歲。納入標準：(1)年滿18周歲且未懷孕者；(2)血鈣濃度大于3.00 mmol/L；(3)精神正常；(4)一般情況良好，生命體征平穩(wěn)。排除標準：(1)神志不清、不遵醫(yī)囑者；(2)近期發(fā)生過出血、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)的患者；(3)全身心、肝、肺等多器官功能衰竭的患者。

1.2生化指標測定 收集386例納入研究者的基本信息，包括年齡、性別、用藥及病史。標本采集：用于血鈣分析的使用BD公司紅頭血清管采集靜脈血2 mL，用于PTH檢測的使用美國BD公司EDTA- K2紫頭抗凝管采集靜脈血2 mL；標本均以3 000 r/min離心10 min，取上清液檢測。血鈣檢測采用羅氏公司Cobas 8000全自動生化分析儀和其配套試劑及校準品進行分析。PTH測定采用羅氏公司Cobas e 601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀和其配套試劑及校準品測定。所有標本檢測均于華西醫(yī)院實驗醫(yī)學(xué)科完成，符合實驗項目標準化程序和美國病理家協(xié)會認可要求。

1.3高鈣血癥原因的分類

1.3.1外源性因素 患者因治療目的或口服攝入導(dǎo)致血鈣水平升高，包括人工肝治療補鈣、口服補鈣及外科術(shù)后輸液補鈣。

1.3.2PHPT 患者存在甲狀旁腺自身病變(如增生或腫瘤)導(dǎo)致PTH分泌過多，引發(fā)骨質(zhì)溶解導(dǎo)致鈣釋放增加引起的高血鈣。

1.3.3惡性腫瘤 患者存在生長迅速、呈侵襲性生長，與周圍組織粘連、邊界不清且病理診斷明確的腫瘤患者。

1.3.4惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移 患者存在非骨原性腫瘤，結(jié)合PET-CT發(fā)現(xiàn)存在腫瘤骨轉(zhuǎn)移。

1.3.5多發(fā)性骨髓瘤 患者出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，通過免疫固定電泳、骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查及骨髓流式分析確診為MM。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計分析軟件采用 SPSS 19.0，數(shù)據(jù)描述采用中位數(shù)和四分位間距表示，組間性別差異比較采用χ2檢驗。用秩和檢驗分析組間性別、年齡及血鈣水平的差異。所有的統(tǒng)計分析為雙尾檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1高鈣血癥患者病因類型及比例 386例高鈣患者按病因分析結(jié)果：外源性因素導(dǎo)致的高鈣血癥130例(34%)、惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥121例(31%)、PHPT導(dǎo)致的高鈣血癥88例(23%)、其他原因不明的高鈣血癥47例(12%)。除外源性因素外，以惡性腫瘤及所占比例最高，PHPT其次。比較高鈣血癥各病因組的年齡、性別及血鈣水平：各組間年齡、性別構(gòu)成存在差異(P<0.05)，但各組間水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 高鈣血癥各病因組年齡、性別及血清鈣水平比較

注：-表示該項無數(shù)據(jù)

2.2外源性因素致高鈣血癥原因分析 外源性因素導(dǎo)致的高鈣血癥患者130例，占比最高(34%)。根據(jù)其不同的原因細分，其中人工肝治療補鈣者49例(38%)；因骨質(zhì)疏松或腎功能障礙口服補鈣者33例(25%)；使用維生素D或維生素D類似物治療者25例(19%)；外科術(shù)后補鈣23例(18%)，見圖1。

圖1 外源性因素致高鈣血癥原因分析

2.3惡性腫瘤相關(guān)高鈣血癥分析 惡性腫瘤相關(guān)高鈣血癥患者121例，占比為31%。根據(jù)不同的病因細分：僅有原發(fā)腫瘤患者40例(33%)，35例發(fā)生骨外轉(zhuǎn)移(29%)，31例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移(26%)，15例為多發(fā)性骨髓瘤(12%)。見圖2。

圖2 惡性腫瘤相關(guān)高鈣血癥病因分析

2.4PHPT高鈣血癥分析 PHPT高鈣血癥88例，占比23%。該類患者血鈣中位水平為3.16 mmol/L，進一步分析該類患者PTH水平，其中位水平為43.25 pmol/L，顯著高于正常參考值(1.6～6.9 pmol/L)。

2.5其他因素的高鈣血癥分析 除外以上原因的高鈣血癥患者共47例，占比為12%，該類高鈣血癥的病因不清。其中包括心血管系統(tǒng)疾病9例(19%)，呼吸系統(tǒng)疾病7例(15%)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病7例(15%)，外科類疾病6例(13%)；消化系統(tǒng)疾病5例(11%)，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病5例(11%)；血液系統(tǒng)疾病4例(8%)；骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病3例(6%)皮膚疾病1例(2%)。結(jié)果見圖3。

圖3 其他因素的高鈣血癥病因分析

2.6建立高鈣血癥的診斷流程 建立高鈣血癥的診斷流程，見圖4。

圖4 高鈣血癥的診斷流程圖

3 討 論

機體約99%的鈣儲存在骨組織中，提供必要的結(jié)構(gòu)支撐以及與其他組織進行交換的鈣儲存庫[3]。少部分鈣存在于細胞外液中[4]。細胞外液鈣離子穩(wěn)態(tài)由一系列復(fù)雜的內(nèi)分泌激素控制，主要包括PTH、維生素D及降鈣素，通過調(diào)節(jié)骨骼，腎臟及腸道維持，其中任何一個環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致高鈣血癥。機體維持鈣的穩(wěn)態(tài)對于動作電位的正常傳播，肌肉收縮，神經(jīng)遞質(zhì)和激素的胞吐作用，細胞生長的調(diào)節(jié)，凝血因子的活化以及許多鈣依賴性酶的調(diào)節(jié)是必不可少的[5]。

本文通過分析高鈣血癥患者的實驗室檢查結(jié)果和臨床信息，并對其病因進行了分析，探討住院患者發(fā)生高鈣血癥的病因，對臨床醫(yī)師分析高鈣血癥的病因提供思路。本研究結(jié)果表明：高鈣血癥患者疾病類型所占比例較高的分別是外源性因素、惡性腫瘤及PHPT。

外源性因素是引起高鈣血癥的主要原因，提示臨床在給患者補充鈣劑時需結(jié)合患者血清鈣濃度、肝、腎功能以及飲食攝入等多方面綜合分析，補充過程中需密切監(jiān)測血鈣濃度，切勿過量補充，以免增加患者醫(yī)療負擔(dān)[6]。

正常情況下，PTH由甲狀旁腺分泌，通過增加腸道吸收、破骨細胞的骨吸收以及腎小管對鈣的重吸收等過程實現(xiàn)升高血鈣的效應(yīng)，而血鈣的升高又會負反饋抑制甲狀旁腺對PTH的分泌，當(dāng)機體發(fā)生PHPT時[7]，鈣與PTH的正常反比關(guān)系會受到干擾，出現(xiàn)因PTH分泌過多而導(dǎo)致的血鈣升高。因此，臨床出現(xiàn)高鈣血癥時需結(jié)合PTH結(jié)果以排除PHPT。

腫瘤相關(guān)的高鈣血癥是常見的威脅患者生命的代謝紊亂性疾病[8]，約30%的惡性腫瘤患者病程中會出現(xiàn)高鈣血癥[9]。腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者通過RANKL激活破骨細胞分化導(dǎo)致骨質(zhì)破壞從而引起高鈣血癥[10-11]。然而，并非所有腫瘤相關(guān)高鈣血癥與其發(fā)生骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。原發(fā)腫瘤釋放某些體液因子也可引發(fā)高鈣血癥，例如肺鱗癌細胞過度分泌PTH相關(guān)蛋白(PTHrp)也可導(dǎo)致高鈣血癥。此外，少數(shù)腫瘤相關(guān)高鈣血癥也可由1,25-二羥基維生素D分泌增加引起[12]。MM是骨髓漿細胞惡性克隆性疾病，骨髓瘤細胞惡性增殖、浸潤并分泌大量 M 蛋白導(dǎo)致溶骨性病變、骨痛、病理性骨折及貧血，同時可并發(fā)感染、血栓形成、腎功能損害，骨質(zhì)溶解引起高鈣血癥是多發(fā)性骨髓瘤的重要臨床特征之一[13-14]。

4 結(jié) 論

住院患者出現(xiàn)高鈣血癥原因復(fù)雜多樣，常見的主要原因為外源性攝入過多、惡性腫瘤和PHPT等。當(dāng)臨床出現(xiàn)高鈣血癥時，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，綜合分析患者的病史，包括癥狀、體征、實驗室相關(guān)檢查、影像學(xué)檢查等，做出明確的診斷，從而采取正確的有針對性的治療方案，更好地為患者服務(wù)。