李娟 劉靜 曾秀琴 王艷玲

[摘要]1例14歲幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎男性患兒未正規(guī)服用一線治療藥物，自行長期口服醋酸潑尼松片1年8個月后，再發(fā)癥狀嚴重，且新增雙髖關(guān)節(jié)劇烈疼痛、不能正常行走、高熱不退等，最終確診為右側(cè)股骨頭壞死，經(jīng)分析與醋酸潑尼松片的不規(guī)律服用有明顯的時序關(guān)系。該病例警示，在治療兒童疾病使用糖皮質(zhì)激素的過程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視患兒的藥學(xué)監(jiān)護，避免激素所致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]醋酸潑尼松片;兒童;股骨頭壞死;不良反應(yīng)

[中圖分類號] R681.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）6（c）-0201-03

[Abstract] A 14-year-old male child with juvenile idiopathic arthritis who did not take the first-line treatment drugs regularly. After taking Prednisone Acetate Tablets for a long time for one year and eight months， the recurrent symptoms were serious， in addition， severe pain in the hip joints， abnormal walking， high fever and no regression were added. Finally， the right femoral head necrosis was diagnosed. Through analysis， there was a clear time-series relationship with irregular administration of Prednisone Acetate Tablets. The case warns that in the course of using glucocorticoids in the treatment of children′s diseases， medical staff should attach great importance to the pharmacological monitoring of children， so as to avoid the occurrence of serious adverse reactions caused by glucocorticoids.

[Key words] Prednisone Acetate Tablets; Child; Femoral head necrosis; Adverse reaction

股骨頭壞死是現(xiàn)代臨床常見的難治性疾病之一，其中，激素性股骨頭壞死占總發(fā)病率的50%以上，且近年來發(fā)病率不斷升高，發(fā)病年齡趨于年輕化[1]。糖皮質(zhì)激素的使用和飲酒是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的最常見誘因[2-5]。激素性股骨頭壞死臨床癥狀較重、致殘率高、治療困難，越來越引起醫(yī)學(xué)界的重視[6-7]。本文通過對1例幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒不規(guī)律長期口服醋酸潑尼松片致右側(cè)股骨頭壞死的案例進行分析報道，借以警示醫(yī)務(wù)人員以及廣大患者，要高度重視激素使用的監(jiān)護要點，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

1病例資料

患兒，男，14歲，體重32 kg，身高155 cm，體重指數(shù)（BMI）13.32 kg/m2。4歲時確診為“幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”，后未正規(guī)治療，但癥狀控制尚可，于2012年（9歲）再次出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛不適，伴雙踝關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱癥狀，無活動受限，就診于多家醫(yī)院，給予止痛、活血、對癥等治療（具體藥物不詳），上述癥狀好轉(zhuǎn)但出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，并進行性加重。自2015年11月開始，于某中醫(yī)院就診后服用醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格5 mg×100片，批號：160356）10 mg/d，服用1個月后，每個月減少1/4片，至2016年3月劑量調(diào)整為5 mg/d，直至此次入院（2017年11月2日）。入院前4 d，患兒再次出現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，行走費力，高熱（熱峰41℃），咳嗽、咳痰，伴惡心、嘔吐，我院以“幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、支氣管肺炎”收入。

查體：體溫（T）37.4℃，心率（P）112次/min，呼吸（R）22次/min，血壓（BP）109/80 mmHg，發(fā)育正常、營養(yǎng)不良，扶行入病房，疼痛貌，全身皮膚黏膜顏色正常、皮溫正常，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音，頭顱大小形態(tài)無畸形，牙齒表面黑銹色，脊柱彎曲正常，右髖關(guān)節(jié)壓痛明顯，雙髖關(guān)節(jié)輕微腫脹，下肢無水腫，雙膝關(guān)節(jié)骨無摩擦，四肢肌力正常。

入院后相關(guān)檢查及治療：白細胞計數(shù)（WBC）為10.43×109/L，中性粒細胞百分比（N%）為79.2%;降鈣素原（PCT）為4.10 ng/ml;血沉（ESR）為94 mm/h;風(fēng)濕免疫三項中，抗溶血性鏈球菌“O”（ASO）為0.58 U/ml，類風(fēng)濕因子（RF）為12.53 U/ml，C-反應(yīng)蛋白（CRP）為27.38 mg/dl。

初始治療方案：立即停止服用醋酸潑尼松片，給予萘普生氯化鈉注射液止痛、復(fù)方甘草片止咳，碳酸鈣D3片補鈣治療。第3天，雙髖關(guān)節(jié)疼痛稍有緩解，行走仍費力，咳嗽較前減輕，最高T為39.1℃;胸部X線片示，支氣管肺炎、胸腔積液。因其對青霉素類及頭孢菌素類藥物過敏，給予注射用乳酸阿奇霉素抗感染、羧甲司坦片祛痰、硫酸沙丁胺醇溶液霧化、葡萄糖酸鈣注射液靜脈補充鈣劑。第4天，HLA-B27為42.6 U/ml，且盆腔磁共振示，右髖關(guān)節(jié)炎，雙髖關(guān)節(jié)積液、積膿可能。第7天，肺部癥狀（咳嗽、咳痰）改善，但仍間斷發(fā)熱，熱峰38.9℃，復(fù)查WBC為10.70×109/L，N%為84.7%，PCT為1.24 ng/ml，ESR為90 mm/h，行盆腔CT提示，盆腔積液，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)改變（右側(cè)明顯），考慮無菌性壞死，伴關(guān)節(jié)腔積液，骶髂關(guān)節(jié)炎（圖1）。此時臨床診斷為右側(cè)股骨頭壞死明確。因患兒年齡小，髖關(guān)節(jié)局部治療有困難，我院無法實施手術(shù)治療。第10天，患者仍間斷發(fā)熱，最高T為39.2℃，關(guān)節(jié)疼痛較前明顯緩解，但雙腿無力，行走費力。第13天，經(jīng)積極抗感染及對癥治療，患兒咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解，雙髖關(guān)節(jié)仍有疼痛，但發(fā)熱緩解不明顯，故建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療。出院診斷：幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、右側(cè)股骨頭壞死、支氣管肺炎、胸腔積液。該病例經(jīng)Naranjo Scale[8]因果關(guān)系評價，總計為5分（表1）。

2討論

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是一種慢性侵蝕性自身免疫疾病，糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑，在幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療中合理使用能有效抑制全身及局部炎性反應(yīng)，減少關(guān)節(jié)破壞，降低病死率。然而，幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎作為抑制異質(zhì)性很強的疾病，糖皮質(zhì)激素的臨床使用規(guī)范仍未達成統(tǒng)一，僅適用于伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥患兒、對其他治療反應(yīng)不佳以及不能耐受非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患兒作為“橋梁”治療[9]。由于兒童風(fēng)濕性疾病糖皮質(zhì)激素治療療程較長，應(yīng)注意保護下丘腦-垂體-腎上腺軸，避免使用對下丘腦-垂體-腎上腺軸影響較大的長效制劑，臨床以選用中效糖皮質(zhì)激素為原則。目前，糖皮質(zhì)激素在臨床應(yīng)用非常廣泛，不規(guī)范或長期大劑量使用均可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)和并發(fā)癥，甚至危及生命。其不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥品種、劑型、劑量、療程等明顯相關(guān)。

2.1藥物致股骨頭壞死不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價及分析

本例患兒入院診斷支氣管肺炎，給予合適的抗菌藥物后肺炎逐漸好轉(zhuǎn)，但患者高熱情況一直反復(fù)，經(jīng)完善相關(guān)檢查，明確診斷為“股骨頭壞死”，考慮發(fā)熱與幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及股骨頭壞死有關(guān)。

《幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（多/少關(guān)節(jié)型）診療建議》[10]及《兒科學(xué)》第8版[11]指出，在幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎初始治療中，糖皮質(zhì)激素可與抗風(fēng)濕藥（DMARDs）（如甲氨蝶呤、羥氯喹等）短期聯(lián)合使用，利于疾病的快速緩解。因長期使用糖皮質(zhì)激素所致感染及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險增加[12]，在非全身型幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎治療時應(yīng)謹慎選用。建議幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎多關(guān)節(jié)型在使用NSAIDs及DMARDs藥物后，如關(guān)節(jié)炎癥狀仍為活動性，可短暫口服小劑量皮質(zhì)激素，可給予潑尼松0.5～1.0 mg/（kg·d），癥狀緩解后即盡快減量停用。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不能防止關(guān)節(jié)病變的破壞過程，并可能促使無菌性血管性軟骨壞死[13]。EULAR 2009年RA指南[14]中“強化治療”的理念認為，應(yīng)依據(jù)病情活動度制訂個體化的早期聯(lián)合治療方案，經(jīng)密切隨訪，根據(jù)療效及時調(diào)整用藥，以使患者的病情活動度能在最快時間內(nèi)達臨床緩解，防止關(guān)節(jié)破壞及關(guān)節(jié)外損傷。本例患兒在無其他治療藥物的情況下，給予中效糖皮質(zhì)激素醋酸潑尼松片10 mg/d，初始藥物選擇及劑量給予合理，但服用時間近2年，期間未對患兒生長發(fā)育進行監(jiān)測，亦未經(jīng)過專業(yè)醫(yī)生復(fù)診及評估。此次入院時原有癥狀更嚴重，且有新增癥狀（雙髖關(guān)節(jié)劇烈疼痛，不能正常行走，高熱不退），因支氣管炎給予抗菌抗炎和對癥治療后，肺部體征逐漸好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)疼痛亦緩解，但高熱始終不退，考慮與股骨頭壞死高度相關(guān)。經(jīng)Naranjo Scale因果關(guān)系評價，本病例總計為5分，提示服用醋酸潑尼松片與股骨頭壞死結(jié)局很可能相關(guān)。

綜上所述，該患兒原有病情的加重以及不可逆的股骨頭壞死，與長期使用醋酸潑尼松片有明顯的時序關(guān)系，故考慮為激素導(dǎo)致的嚴重不良反應(yīng)。

2.2引發(fā)嚴重不良反應(yīng)原因分析及監(jiān)護要點

糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用會導(dǎo)致一系列的不良反應(yīng)，包括反復(fù)感染、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼或白內(nèi)障，特別是影響患兒生長發(fā)育等，嚴重降低患兒生活質(zhì)量。截至目前為止，激素導(dǎo)致股骨頭壞死的具體機制尚未完全闡明，但大量研究證實多種信號通路參與了股骨頭壞死發(fā)生、發(fā)展的過程[15]。激素性股骨頭壞死作為糖皮質(zhì)激素最為嚴重的不良反應(yīng)之一，其預(yù)防顯得尤為重要。由于激素對骨骼肌有直接分解代謝作用，在預(yù)計使用激素>3個月的患者，要監(jiān)測骨密度以預(yù)防骨質(zhì)疏松，建議在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療期間，補充維生素D 600～800 U/d和鈣劑1000～1200 mg/d，應(yīng)定期（每6～12個月）監(jiān)測骨密度，對有骨密度嚴重下降、既往有脆性骨折史者建議加用雙磷酸鹽對抗骨質(zhì)吸收[16];激素還會干擾機體對氮和礦物質(zhì)的保存，抑制膠原和蛋白質(zhì)的合成并減弱了生長激素的效能[17]，導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，所以定期的監(jiān)測及評估非常必要且重要，以此避免或降低糖皮質(zhì)激素對患兒生長和發(fā)育的影響，同時密切觀察有無高血壓、應(yīng)激性胃潰瘍出血、血糖升高以及眼損害等并發(fā)癥。因此，充分發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的治療作用，而把其不良反應(yīng)降到最低，一直是醫(yī)務(wù)人員的不懈追求。

本例患兒BMI為13.32 kg/m2，營養(yǎng)不良，自行不規(guī)律服用醋酸潑尼松片近2年，由于本身疾病原因，運動量較同齡兒童明顯減少，且已經(jīng)出現(xiàn)牙齒表面色素沉著現(xiàn)象，不良反應(yīng)癥狀顯現(xiàn)，但未引起重視，期間未經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)及評估，自行服藥、減量，未按時監(jiān)測患兒的生長發(fā)育情況，最終致使患兒出現(xiàn)股骨頭壞死的不可逆的嚴重后果，借以警示醫(yī)務(wù)人員及廣大患者，應(yīng)高度重視激素使用過程中的監(jiān)護要點，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-11-27? 本文編輯：祁海文）