汪迪良 余陽(yáng)洋 劉文峰 王雨朦 劉金鳳 顧鋒雷

摘要：現(xiàn)階段抗菌藥物的市場(chǎng)中，喹諾酮類藥物是其中增長(zhǎng)速度最快，需求量較大的藥物品種，喹諾酮類藥物也活躍于抗感染藥物中，現(xiàn)已是僅低于頭孢菌素的重點(diǎn)化療藥物。與此同時(shí)，現(xiàn)已邁進(jìn)新一代喹諾酮類藥物的發(fā)展時(shí)期，曾有專業(yè)學(xué)者這也認(rèn)為：21世紀(jì)會(huì)是屬于喹諾酮的時(shí)代。本文將會(huì)對(duì)氟喹諾酮藥物中間體的合成進(jìn)行簡(jiǎn)要研究。

關(guān)鍵詞：氟喹諾酮藥物;中間體;合成

引言：關(guān)于氟喹諾酮，該種藥物在1997被研發(fā)出來，是一種全合成的抗感染類藥物，氟喹諾酮的抗菌原理是選擇性抵抗細(xì)菌脫氧核糖核酸中的回旋酶以及拓?fù)洚悩?gòu)酶，使得細(xì)菌的脫氧核糖核酸無法進(jìn)行正常的合成以及修復(fù)，尤其是對(duì)革蘭陽(yáng)性與陰性細(xì)菌、衣原、支原體細(xì)菌以及結(jié)合分枝桿菌等都發(fā)揮著重要的廣譜抗菌作用。

一、簡(jiǎn)述喹諾酮合成路線

近幾年，我國(guó)相關(guān)研究人員以原有的合成工藝為起點(diǎn)，開始進(jìn)行部分具有研究?jī)r(jià)值的改良與探索，例如關(guān)于左氧氟沙星的合成工藝，借助某一中間體和丙二酸氫乙酯在C4H9Li的存在條件下，處在零下55攝氏度的低溫中實(shí)現(xiàn)縮合以及脫酸處理，轉(zhuǎn)變成乙氧鎂丙二酸二乙酯和這一中間體放生縮合反應(yīng)、進(jìn)行水解以及脫羧而得到的，在全新的方法中則取替了低溫反應(yīng)，一方面大大降低了合成成本，另一方面也最大限度的降低了過多運(yùn)用C4H9Li的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)，這樣也更適用于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。而在合成司氟沙星方面，為了達(dá)到提高其產(chǎn)品質(zhì)量的目的，產(chǎn)生一種新型的選擇路徑，也是將2，3，4，5，6-五氟苯甲酸當(dāng)作起始原料，在有關(guān)步驟中添加一定催化量的N，N-二甲基甲酰胺，將原本需要16小時(shí)的反縮短在3小時(shí)即可完成;在以往的合成中需要對(duì)濃度為10%硫酸或者濃度為0.2%的C7H8O3S進(jìn)行水解，而在新工藝中只需使用濃度為0.05%C7H8O3S進(jìn)行水解，這也降低了副產(chǎn)物2'，3'，4'，5'，6'-五氟苯乙酮的產(chǎn)生，而且也進(jìn)一步精簡(jiǎn)了合成工藝的操作流程，并且總收率為6步的由原來文獻(xiàn)約29個(gè)百分點(diǎn)，上升為67個(gè)百分點(diǎn)[1]。除此之外，代替氯化苯甲酰以及β-取代烯丙基胺酸酯反應(yīng)，從而獲得與之對(duì)應(yīng)的α-取代苯甲酰-β-取代烯丙基胺酸酯，這也是喹諾酮合成的常見方式，而且這一種方法能夠減少反應(yīng)的步驟。經(jīng)大量的研究表明，其也能夠當(dāng)作對(duì)合成司帕沙星工藝進(jìn)行改進(jìn)的一個(gè)路徑。

二、氟喹諾酮藥物中間體合成工藝分析

第一，2，6一二氛一5一氟煙酞乙酸乙醋。在合成含萘啶環(huán)氟咬諾酮藥物時(shí)，經(jīng)常會(huì)使用到2，6一二氯一5一氟煙酞乙酸乙醋。例如氟啶酸（C15H17FN4O3）和以及吉米沙星（C18H20FN5O4）的核心中間體?？梢允褂?，6一二氯-5一氟煙酸和進(jìn)氯化亞砜發(fā)生酞氯化反應(yīng)而獲得2，6-二氯一5一 氟煙酞氯，再經(jīng)過β一酮醋化獲得目標(biāo)物。以下是2，6一二氯一5一氟煙酞氯的制成工藝：使用總重量為25克的2，6一二氯-5一氟煙酸、容量為50毫升的甲苯，以及4.29克的N，N一二甲基甲酞胺，依次加進(jìn)試驗(yàn)儀器里，當(dāng)加熱溫度達(dá)到70攝氏度至75攝氏度之間時(shí)，在攪拌下滴加25.4克的氯化亞砜，滴加完畢后當(dāng)溫度提高到80攝氏度到85攝氏度，其反應(yīng)時(shí)間控在2小時(shí)，再次控制溫度處在100攝氏度到105攝氏度時(shí)反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，借此蒸發(fā)過量的苯基甲烷以及氯化亞砜，至于剩余物則使用減壓蒸餾分方式，收集90攝氏度至94攝氏度每130帕斯卡的餾分，獲得液體的顏色應(yīng)是粉紅色，并且是透明液體，該液體就是2，6一二氯一5一氟煙酞氯，其純度為9.0%其實(shí)際收集率為94.5%[2]。甲烷磺酰氯應(yīng)有一次性添加變?yōu)榈渭?，也?yīng)降低催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量，使用分段控溫反應(yīng)其收集率能從原來的89.7% 增加到95.5%，其純度由原來的95 %提升為99% 。

第二，2，4一二氯一5一氟苯甲酸。在制備左氧氟沙星、甲酸是制備環(huán)丙沙星等喹諾酮類抗菌素的中間體主要使用的是2，4 一二氯一5一氟苯甲酸。除此之外，2，4一二氯一5一氟苯甲酸還能當(dāng)做液晶材料。2，4一二氯一5一氟苯甲酸的合成方法為：（1）酞化一氧化，這一合成方法是將2，4一二氯氟苯作為合成原料，在氯化鋁的存在下，在溫度為120攝氏度的條件下和乙酞氯發(fā)生反應(yīng)得到收集率為80%的2，4一二氯一5一氟苯乙酮，在其冷卻之后在氯化亞甲基中使用次氯酸對(duì)其氧化，從而得到2，4一二氯一5一氟苯甲酸，其整體收率大可以超過70 %以上，在我國(guó)工業(yè)生產(chǎn)中這種生產(chǎn)方法是十分常見的?？墒菍?duì)于中間產(chǎn)物的分離以及提純應(yīng)該選擇低溫結(jié)晶、低溫離心或者是高溫真空蒸餾等工藝，但是這些工藝不僅操作相對(duì)復(fù)雜而且使用成本也較高;（2）三氯甲烷水解。在使用三氯甲烷水解法時(shí)，其中的酞化劑大多數(shù)情況下使用的是次氯酸，合成原料為2，4一二氯氟苯，在氯化鋁存在的情況下和次氯酸發(fā)生反應(yīng)，將適量的三氯甲基加入其中，其收集率能達(dá)到70%，但是這一工藝的缺點(diǎn)是分離難度相對(duì)較大，而且其產(chǎn)品質(zhì)量偏低。

結(jié)束語：總的來講，喹諾酮類藥物已經(jīng)問世40多年了，其憑借著突出的療效、顯著的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、得以大范圍應(yīng)用在抗感染性疾病的治療過程中，喹諾酮類藥物代表在一定程度上，體現(xiàn)著我國(guó)化療領(lǐng)域的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步，而且其也具備十分開闊的研究前景以及應(yīng)用空間。

參考文獻(xiàn)：

[1]徐兆瑜. 氟喹諾酮藥物中間體合成研究進(jìn)展[J]. 化工科技市場(chǎng)，2009，32（01）：35-39.

[2]徐兆瑜. 一些喹諾酮化合物合成技術(shù)創(chuàng)新和重要中間體[J]. 精細(xì)化工原料及中間體，2012（11）：30-33.