晁艷紅 王書學 陳利

摘要：目的 探討對乳腺癌術后復發(fā)轉移且化療失敗者，應用吉西他濱聯(lián)合希羅達作為后線化療方案的價值，及對本次治療未進展患者，應用希羅達維持治療的效果。方法 對2014年1月至2016年10月收治的82例乳腺癌術后復發(fā)轉移且化療失敗患者隨機劃分為3組。對照組28例接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，療程結束后不予藥物維持;觀察A組27例、觀察B組27例均接受吉西他濱聯(lián)合希羅達治療，且觀察B組中未進展患者在療程結束后接受希羅達維持治療。對比3組聯(lián)合化療近期療效、不良反應、無進展生存期。結果 觀察A組、觀察B組聯(lián)合化療近期療效明顯好于對照組，觀察A組累積無進展生存期明顯長于對照組，觀察B組中近期無進展患者累積無進展生存期明顯長于觀察A組中同類患者，上述差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。3組聯(lián)合化療期間3級以上不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 后線吉西他濱聯(lián)合希羅達對乳腺癌術后復發(fā)轉移化療失敗者療效較好;對近期疾病未進展患者，以希羅達維持治療能進一步延長無進展生存期。

關鍵詞：乳腺腫瘤;藥物療法;希羅達;吉西他濱;預后

Abstract：Objective To investigate the effect of late use of gemcitabine combined with xeloda for patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer，and the effect of xeloda maintenance treatment for patients with clinical benefit after gemcitabine combined with xeloda treatment. Methods 82 patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer were randomly divided into 3 groups from January 2014 to October 2016. The control group（28 cases）were treated with gemcitabine combined with cisplatin，and no medical maintenance were scheduled. The observation group A（27 cases）and B（27 cases）were treated with gemcitabine combined with xeloda，and patients with clinical benefit after treatment in the observation group B received xeloda maintenance treatment. The clinical effect of combination chemotherapy，adverse reactions and progression free survival rate in 3 groups were observed and compared. Results The clinical effect of combination chemotherapy in the observation group A and B were both much better than it in the control group. The cumulative progression free survival time in the observation group A was much longer than it in the control group. The cumulative progression free survival time of patients with clinical benefit after treatment in the observation group B was much longer than it in the observation group A. These differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the 3 groups during combined chemotherapy（P>0.05）. Conclusion Late use of gemcitabine combined with xeloda for patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer can obtain good clinical effect. For patients with with clinical benefit after gemcitabine combined with xeloda treatment，xeloda maintenance treatment can further prolong progression free survival time.

Key words：Breast tumor;Drug therapy;Xeloda;Gemcitabine;Prognosis

乳腺癌術后復發(fā)轉移率約29.73%～47.89%[1]，此類復發(fā)轉移患者目前首選聯(lián)合化療方案治療，但部分患者可能無法獲得良好的化療效果，目前尚欠缺對化療失敗患者的標準化治療方案[2]。已證實含吉西他濱或希羅達的后線治療方案對化療失敗患者有一定應用價值[3-4]，同時希羅達因能夠直接口服給藥，便于維持，因此未進展患者能夠長期維持應用該藥物，但其維持應用效果尚待探討。本研究重點分析了吉西他濱聯(lián)合希羅達作為后線治療方案，對乳腺癌術后復發(fā)轉移化療無效患者的應用價值，及希羅達的維持應用效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料? 納入2014年1月至2016年10月收治的82例乳腺癌術后復發(fā)轉移且化療失敗患者為對象，開展前瞻性隨機對照研究。采用信封隨機法，將患者劃分為3組，3組一般治療對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 納入標準 （1）乳腺癌術后復發(fā)轉移，接受過蒽環(huán)類和（或）紫衫類抗癌藥聯(lián)合化療，且化療失敗者;（2）具備可測量的轉移病灶，預計生存期>3個月;（3）年齡≥18歲;（4）ECOG體力狀況評分0～2分;（5）對本研究知情且簽署同意書。

1.3 排除標準 （1）心功能、腎功能、骨髓功能嚴重損傷者;（2）既往已應用過吉西他濱或卡培他濱;（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移;（4）治療期間同步接受放療或內(nèi)分泌治療;（5）伴嚴重疾病及感染患者;（6）懷孕及哺乳期患者;（7）既往其它惡性腫瘤史。

1.4 既往化療失敗判定標準? 滿足如下標準之一：（1）蒽環(huán)類及紫衫類抗癌藥聯(lián)合化療>2個周期無效;（2）蒽環(huán)類及紫衫類抗癌藥聯(lián)合化療后1年內(nèi)轉移或復發(fā)。

1.5 治療方案? 對照組：予吉西他濱（哈藥集團生物工程有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20113397，0.2g/劑）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H37021356，30mg/劑）治療：吉西他濱1.0g/m2，靜脈滴注3min，第1、8天;順鉑40mg/m2，第1、2天。3周重復。觀察A組、觀察B組：吉西他濱（同上）聯(lián)合希羅達（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20073023，0.15g/片）治療：吉西他濱用法同對照組，希羅達1.0g/m2，2次/d，第1～2周口服，第3周休息。3周重復。3組上述聯(lián)合化療方案均持續(xù)2～6個周期，且于2個周期后評價療效。在上述基礎上，觀察B組中未進展患者，在化療6周期后維持應用希羅達，用藥方案不變，直至疾病進展或不能耐受不良反應。治療期間，伴骨轉移患者每28天一次應用唑來膦酸（華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20041977，4mg/劑），靜脈滴注，4mg/次。化療期間不良反應均常規(guī)處理，發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制則化療藥物減量20%。

1.6 觀察指標 （1）近期療效。完成2個周期治療后，參考實體瘤療效評價標準[5]，將近期療效劃分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展，對疾病進展患者，立即調整化療方案。（2）無進展生存期。即自本次化療開始，至影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或患者死亡的時間，隨訪截止2017年10月。（3）統(tǒng)計患者不良反應情況，參考通用不良反應術語4.0標準[6]評定，主要不良反應劃分為1～5級。

1.7 統(tǒng)計學方法? 采用SPSS19.0處理數(shù)據(jù)，等級分布資料計算構成比，采用Kruskal-Wallis H和Mann-Whitney Z檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier方法，計算累積無進展生存率、繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗對比累積無進展生存期;計數(shù)資料計算構成比，采用卡方檢驗、Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者近期療效對比? 觀察A組中1例化療1周期后死亡，無法評價療效，其余患者均完成至少2周期聯(lián)合化療，可評價療效，3組聯(lián)合化療時間對比，組間差異無統(tǒng)計學意義（H=3.292，P=0.193）。觀察A組、觀察B組近期療效均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 觀察A組與對照組無進展生存期對比? 觀察A組中位無進展生存期9個月，對照組4個月。觀察A組累積無進展生存期明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Log rank χ2=6.838，P<0.001）。

2.3 觀察A組及B組中近期疾病無進展患者無進展生存期對比? 觀察A組中近期疾病無進展23例，其中位無進展生存期8個月;觀察B組25例，其中位無進展生存期15個月。觀察B組中近期疾病無進展患者累積無進展生存期明顯長于觀察A組，差異有統(tǒng)計學意義（Log rank χ2=4.437，P=0.035）。

2.4 3組不良反應情況觀察? 聯(lián)合化療期間，所有患者均表現(xiàn)出不同程度的不良反應，3組3級以上不良反應對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。觀察B組維持治療期間，所有患者均表現(xiàn)出不同程度的不良反應，其中3級以上不良反應發(fā)生例次：骨髓抑制7例次、胃腸道反應6例次、手足綜合征2例次、乏力4例次、口腔黏膜不良反應1例次。上述不良反應予對癥干預后，均消退。

3 討論

目前對乳腺癌術后復發(fā)轉移患者，多推薦采用含蒽環(huán)類和（或）紫衫類藥物聯(lián)合化療，但仍有部分患者難以從中受益，或在化療有效1年內(nèi)復發(fā)轉移。蔡銳剛等[7]以貝伐珠單抗聯(lián)合紫衫類藥物作為一線方案治療Her2陰性的32例復發(fā)轉移乳腺癌，無患者獲得完全緩解，僅16例部分緩解，且中位到進展時間7.25個月;Hatschek等[8]報道的乳腺癌轉移患者，經(jīng)一線化療后中位無進展生存期約為10.8～12.4個月，中位到進展時間5.2～6.0個月。本研究3年間亦入選82例化療失敗患者，均說明難以從聯(lián)合化療中受益的復發(fā)轉移患者有一定基數(shù)，需要積極關注。

此類患者在后線治療期間，可能已存在蒽環(huán)類和（或）紫衫類耐藥，因此需要調整治療方案。本研究對照組應用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，近期完全+部分緩解12例，占42.86%，江歌麗等[9]報道的完全+部分緩解率46.67%，王遠鶴等[10]報道的數(shù)據(jù)為42.9%，數(shù)據(jù)均接近。吉西他濱的抗腫瘤作用除滲入細胞DNA影響增殖外，還能抑制核苷酸還原酶，導致細胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯減少，且其還能夠抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用[11]。

希羅達是腫瘤內(nèi)激活的口服5-Fu前體藥物，其首先在肝內(nèi)代謝生成5-脫氧-5-氟胞嘧啶，進而在肝和（或）腫瘤組織中，經(jīng)細胞嘧啶脫氨酶作用轉化為5-脫氧-5-氟脲嘧啶，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶作用轉化為5-Fu才具備抗腫瘤作用[12]。由于正常組織中胸腺嘧啶磷酸化酶活性較低，因此正常組織中藥物濃度低，故希羅達全身不良反應較少。本研究發(fā)現(xiàn)3組聯(lián)合化療期間不良反應接近，則可能因均應用吉西他濱有關。本研究觀察A、B組均應用吉西他濱聯(lián)合希羅達治療，近期完全+部分緩解率61.54%～66.67%，與莫軍揚等[13]報道的58.3%接近，但較王英哲等[14]報道的16.7%更高，可能與后者研究納入患者疾病病情更嚴重有關。

由于希羅達為口服給藥，便于長期維持，因此本研究觀察B組中未進展患者進一步應用該藥物維持，結果顯示中位無進展生存時間延長至15個月，明顯長于觀察A組，這與李劍英[15]、吳靜娜[16]等報道的結論相符。觀察B組長期維持期間雖可見部分不良反應，但均可控，進一步提示其有較高的維持應用價值。

綜上，后線吉西他濱聯(lián)合希羅達對乳腺癌術后復發(fā)轉移化療失敗者療效較好;對近期疾病未進展患者，以希羅達維持治療能進一步延長無進展生存期。

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