張曉晶，劉壽榮

(浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市西溪醫(yī)院 肝病科，浙江 杭州 310023)

據(jù)WHO統(tǒng)計，全球約有1.7 億人感染慢性丙型肝炎病毒(hronic hepatitis C virus，HCV)，由于HCV并不直接損傷肝臟細胞，導致患者感染HCV后臨床癥狀隱匿，早期易漏診，多數(shù)患者確診時已進展到肝硬化階段。我國目前治療丙型肝炎肝硬化的主要方案為干擾素聯(lián)合利巴韋林，但該方案具有治療周期長、不良反應多等缺點[1]，且對于失代償期肝硬化患者禁用[2]，而限制了該方案的臨床應用。以索非布韋為基礎的聯(lián)合治療方案的問世，使得丙型肝炎肝硬化患者的無干擾素治療成為可能[3]。本研究對我院近3年采用索非布韋聯(lián)合達卡他韋治療的87例丙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進行對比分析，探討該方案的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月—2018年1月在我院肝病科就診的丙型肝炎肝硬化患者160例，符合中華醫(yī)學會肝病學分會制定的丙型肝炎診斷標準[4]及歐洲肝臟研究學會制定的肝硬化的相關診斷標準[5]。納入標準：①年齡 20～75 歲，治療依從性好，自愿加入；②丙型肝炎病毒基因分型為 1～3型，HCV RNA>15 U/mL；③血紅蛋白>100 g/L、血小板計數(shù)>50×109/L。排除標準：合并其他類型病毒性肝炎、惡性腫瘤、免疫性疾病、精神疾病及對治療藥物不耐受、出現(xiàn)骨髓抑制等嚴重不良反應者。160例患者中接受索非布韋聯(lián)合達卡他韋治療(A組)87例，接受干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療(B組)73例。A組中男40例，女47例；年齡40～75歲，平均55.3±7.9歲；體質量指數(shù)(BMI)19.3～26.7 kg/m2，平均23.1±4.5 kg/m2；基因型：1型59例，2型17例，3型11例。B組男34例，女39例；年齡43～73歲，平均57.2±6.6歲； BMI 18.8～27.1 kg/m2，平均22.9±5.0 kg/m2；基因型：1型50例，2型14例，3型9例。兩組患者的性別、年齡、基因型分布等一般資料的基線值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有納入病例均知情同意，本研究通過本院醫(yī)學倫理學委員會批準。

1.2 治療方法 A組患者給予索非布韋聯(lián)合達卡他韋治療：口服索菲布韋400 mg/d+達卡他韋60 mg/d，連續(xù)治療24周；B組患者給與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療：皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20070055)135～180 ug/w+口服利巴韋林片(湖北紐蘭藥業(yè)有限公司，國藥準字H20059817)900～1200 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療24周[6]。

1.3 觀察指標 ①肝功能指標：總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)；②病毒載量(HCV-RNA)：采用丙型肝炎病毒核酸擴增熒光定量法檢測HCV-RNA 水平，試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g有限公司提供；③病毒應答情況：快速病毒學應答(RVR)、早期病毒學應答(EVR)、治療結束時病毒學應答(ETVR)、持續(xù)病毒學應答(SVR)，分別為治療4 w、治療12 w、治療結束時(24 w)及停藥后24 w血清HCV-RNA低于可檢測水平；④治療期間不良反應情況，包括頭痛、頭暈、乏力、肌肉關節(jié)痛、輕度抑郁、血小板減少、白細胞減少。

2 結果

2.1 治療前后肝功能指標及病毒載量比較 治療前，兩組患者的肝功能指標及病毒載量均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療24 w后，兩組患者的TBiL、ALT、AST及HCV-RNA水平均較治療前顯著降低，且A組低于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標及病毒載量

注：與治療前比較，*P<0.05；與B組治療后比較，#P<0.05。

2.2 病毒應答率比較 A組的RVR率、EVR率、ETVR率及SVR率均高于B組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 不良反應 治療期間，B組出現(xiàn)頭痛23例，頭暈13例，乏力25例，肌肉關節(jié)痛42例，輕度抑郁21例，血小板減少8例，白細胞減少12例；A組僅出現(xiàn)頭痛、頭暈各6例，兩組各項不良反應的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組病毒應答率[n(%)]

表3 治療期間兩組不良反應發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

在直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent，DAA)上市之前，干擾素聯(lián)合利巴韋林方案是我國對HCV感染者進行抗病毒治療的主要方案，但我國《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]明確指出：失代償期肝硬化為該方案治療的絕對禁忌證，因此具有失代償期肝硬化等絕對禁忌證的患者，應考慮使用以 DAA為基礎的治療方案。但也有部分研究顯示失代償期丙型肝炎肝硬化并非接受抗病毒治療的絕對禁忌[2]，且對于代償期患者是否應進行抗病毒治療仍存在爭議，我國《丙型肝炎防治指南(2004年修訂版)》[8]指出：對代償期肝硬化患者進行抗病毒治療的療效降低，但給予抗病毒治療有可能延緩病情。張國范等[9]對60例代償期丙型肝炎肝硬化患者進行了個體化抗病毒治療，部分患者在糾正了肝功能失代償后，給予小劑量干擾素治療，并對耐受良好的患者逐漸加大干擾素劑量，結果顯示，治療24 w時患者的臨床癥狀、肝功能及HCV-RNA均較治療前顯著改善，且具有較高的安全性。

本研究采用干擾素聯(lián)合利巴韋林方案和索非布韋聯(lián)合達卡他韋方案治療丙型肝炎肝硬化患者。聯(lián)合治療的目的是獲得SVR，獲得SVR表明病毒清除率高，患者預后良好[5]。本研究結果顯示，索非布韋聯(lián)合達卡他韋方案的快速病毒學應答率、早期病毒學應答率、治療結束時病毒學應答率及持續(xù)病毒學應答率均高于干擾素聯(lián)合利巴韋林方案，說明索非布韋聯(lián)合達卡他韋方案的病毒學應答率更高，治療效果更佳，患者預后更理想。兩種方案治療24 w后均能顯著改善患者的TBiL、ALT、AST等肝功能指標，降低HCV-RNA水平，但索非布韋聯(lián)合達卡他韋方案的改善和降低程度大于干擾素聯(lián)合利巴韋林方案，提示在代償期丙型肝炎肝硬化患者中，索非布韋聯(lián)合達卡他韋方案較干擾素聯(lián)合利巴韋林方案降低患者病毒載量的效果更好，更有助于患者肝功能的改善和恢復。

在安全性方面，干擾素聯(lián)合利巴韋林的主要嚴重不良反應是骨髓抑制，本研究在進行病例篩選時有8例采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的患者出現(xiàn)骨髓抑制而被排除在外，經(jīng)后期跟蹤觀察，8例患者均可逆性骨髓抑制，均在停藥后12 周內恢復。治療期間B組患者出現(xiàn)的頭痛、頭暈、乏力等不良反應，癥狀較輕，持續(xù)時間較短，未經(jīng)特殊處理而自行恢復。而索非布韋聯(lián)合達卡他韋僅出現(xiàn)頭痛6例(6.9%)，說明該方案可顯著降低以往抗病毒方案的不良反應發(fā)生率，提高患者耐受性，具有更高的安全性。

綜上所述，索非布韋聯(lián)合達卡他韋治療代償期丙型肝炎肝硬化的臨床療效和安全性均優(yōu)于干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療方案，可獲得更高的病毒學應答率，明顯改善肝功能，減少不良反應。研究顯示DDA對不同基因型患者的病毒學應答情況存在差異[10-11]，本研究的不足之處在于，未對兩種治療方案對不同基因型患者的治療效果和安全性進行統(tǒng)計分析，因此所得結論不能排除患者基因型的影響。此外，索菲布韋和達卡他韋目前未在國內上市，且價格較高，本研究中A組患者均為自行購買，開展大規(guī)模隨機對照研究存在一定難度。