李勇峰 劉曙艷 周雪紅 王小青 張慧

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是中、晚期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者常見(jiàn)并發(fā)癥[1]，也是導(dǎo)致終末期腎臟病患者主要的死亡原因[2]。肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)的增高，不僅反映出在肺動(dòng)脈阻力持續(xù)升高，且容易導(dǎo)致肺部血管的進(jìn)行性和不可逆性的損傷[3]，但其作為一種作用于CKD的不良事件的潛在影響因素的研究較少。本研究旨在對(duì)CKD合并CHF的患者的PASP水平進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)評(píng)估這些患者PASP的影響因素及其與預(yù)后的相關(guān)性。

資料與方法

1.研究對(duì)象 收集我院內(nèi)分泌科及腎內(nèi)科2013年1月至2017年5月期間，住院的確診為CKD合并CHF[4]且心功能為NYHAⅢ、IV級(jí)的成年患者396例。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)腎臟病基金會(huì)K/DOQI組提出的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)持續(xù)＜60 mL-1·min-1·1.73 m-2≥3個(gè)月。并排除3個(gè)月內(nèi)發(fā)作的嚴(yán)重感染、急性心肌梗死、肥厚性梗阻型心肌病、惡性心律失常、心臟瓣膜病變、原發(fā)肝腎功能不全、腫瘤和長(zhǎng)期透析的患者。根據(jù)改良伯利奴公式計(jì)算PASP[5]，并參照 2010年的美國(guó)心臟超聲檢測(cè)指南[6]，將PASP≥35 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)定義為PH。將患者分為PH組(PASP≥35 mm Hg)和非PH組(PASP＜35 mm Hg)，全體患者均簽署知情同意書，并經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.研究方法 記錄所有入選患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括年齡、性別、住院時(shí)收縮壓、NYHA分級(jí)、合并癥、使用的心血管藥物，并計(jì)算BMI，次日清晨空腹抽靜脈血5 mL，檢測(cè)血常規(guī)、血清Cr、HGB、NT-pro BNP水平等。并于入院72 h內(nèi)接受心臟彩色多普勒超聲檢查，測(cè)量LVEF及PASP。根據(jù)我國(guó)改良后的簡(jiǎn)化MDRD方程[7]，計(jì)算 GFR(mL·min-1·1.73m-2)＝ 186×(肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×1.233(女性×0.742)，公式中血肌酐的單位采用 mg/dl。使用肺功能檢測(cè)儀(型號(hào)H YP′AIR型)監(jiān)測(cè)并記錄FEV1/FVC[8]。記錄患者出院并隨訪6個(gè)月時(shí)用藥情況，并隨訪所有患者1年時(shí)的預(yù)后情況，主要終點(diǎn)事件為全因死亡。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素分別進(jìn)行單因素和Logistic回歸法進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.PH組與非PH組患者各指標(biāo)比較 如表1所示，PH組心力衰竭患者入院時(shí)年齡、性別比、收縮壓、BMI及合并癥情況、FEV1/FVC間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，而NYHA IV級(jí)水平高于非PH組患者(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)室檢查方面：PH組患者NT-pro BNP水平高于非PH組患者(P＜0.05)；HGB蛋白、GFR及 LVEF低于非 PH組患者(P均＜0.05)；且在45＜GFR≤60 mL·min-1·1.73m-2水平PH組患者所占比率低于非PH組患者(P＜0.05)，在 30＜GFR≤45 mL·min-1·1.73m-2、15＜GFR≤30 mL·min-1·1.73m-2和 GFR≤15 mL·min-1·1.73m-2，PH組患者所占比率高于非PH組患者(P均＜0.05)?；颊咧委煼矫?，PH組患者ACEI/ARB、β受體阻滯劑的使用率高于非PH組患者(P均＜0.05)。而利尿劑、地高辛、阿司匹林和他汀類藥物使用率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PH組患者的死亡率(39.8%)高于非PH組患者的死亡率(9.4%)(P＜0.05)。

表1 兩組患者各指標(biāo)比較[±s，n(%)]

表1 兩組患者各指標(biāo)比較[±s，n(%)]

項(xiàng)目 PH組(n＝88)非PH組(n＝308) t/χ2 P 值年齡/歲 59.2±9.2 60.3±11.4 -0.831 0.407男性 52(59.1) 177(57.5) 0.074 0.786收縮壓/mmHg 139.5±26.1 135.8±25.4 1.180 0.240 BMI/(kg/m2) 25.5±3.2 25.9±3.7 -0.997 0.320吸煙 31(35.2) 100(32.5) 0.235 0.627 NYHA分級(jí)/%III級(jí) 29(33.0) 176(57.1) -16.038 0.000 IV級(jí) 59(67.0) 132(42.9)合并癥情況高血壓 78(88.6) 265(86.0) 0.398 0.528糖尿病 34(38.6) 102(33.1) 0.925 0.336冠心病 16(18.2) 43(14.0) 0.962 0.327慢性肺病 9(10.2) 27(8.8) 0.177 0.674實(shí)驗(yàn)室檢查HGB/(g/dL) 10.3±1.8 13.7±2.1 -13.805 0.000 NT-pro BNP/(ng/L) 3254.3±403.7 1678.7±211.6 48.963 0.000 LVEF/% 33.9±5.3 42.8±6.5 -11.772 0.000 GFR/(mL·min-1·1.73m-2) 32.8±22.7 45.3±14.3 -6.258 0.000 GFR水平/(mL·min-1·1.73m-2)45＜GFR≤60 10(11.4) 159(51.6) 45.348 0.000 30＜GFR≤45 22(25.0) 48(15.6) 4.170 0.041 15＜GFR≤30 26(29.5) 40(13.0) 13.512 0.000≤15 30(34.1) 61(19.5) 7.892 0.005肺功能檢查FEV1/FVC 0.79±0.09 0.78±0.08 0.941 0.348出院時(shí)用藥情況ACEI/ARB 70(79.5) 190(61.7) 9.679 0.002 β受體阻滯劑 62(70.5) 164(53.2) 8.272 0.004利尿劑 24(27.3) 107(34.7) 1.724 0.189地高辛 14(15.9) 65(21.1) 1.157 0.282阿司匹林 68(77.3) 209(67.9) 2.887 0.089他汀類 65(73.9) 200(64.9) 2.465 0.116死亡例數(shù) 35(39.8) 29(9.42) 46.55 0.000

表2 兩組患者各指標(biāo)的比較[±s，n(%)]

表2 兩組患者各指標(biāo)的比較[±s，n(%)]

項(xiàng)目 死亡組(n＝64)非死亡組(n＝332) t/χ2 P 值年齡/歲 58.6±8.2 60.4±11.7 -1.176 0.240男性 38(59.4) 191(57.5) 0.075 0.784收縮壓/mmHg 143.5±22.1 137.8±20.5 1.911 0.059 BMI/(kg/m2) 25.4±2.9 25.8±3.5 -0.859 0.391吸煙 21(32.8) 110(33.1) 0.002 0.960 NYHA分級(jí)/%III級(jí) 19(29.7) 189(56.9) 21.906 0.000 IV級(jí) 45(70.3) 143(43.1)合并癥情況高血壓 49(76.6) 294(88.6) 0.023 0.880糖尿病 30(46.9) 106(31.9) 0.086 0.769冠心病 6(9.4) 53(16.0) 1.837 0.175慢性肺病 3(4.7) 33(9.9) 1.791 0.181實(shí)驗(yàn)室檢查HGB/(g/L) 10.1±1.6 13.1±2.4 -9.592 0.000 NT-pro BNP/(ng/L) 4221.4±414.9 2358.8±267.6 46.075 0.000 LVEF/% 34.6±7.7 43.8±6.4 -10.172 0.000 PASP/mmHg 48.6±4.2 26.7±5.0 32.867 0.000 GFR/(mL·min-1·1.73m-2) 26.8±18.7 45.3±28.9 -4.923 0.000 GFR水平/(mL·min-1·1.73m-2)45＜GFR≤60 1(1.6) 168(50.6) 52.747 0.000 30＜GFR≤45 17(26.6) 53(16.0) 4.142 0.042 15＜GFR≤30 20(31.2) 46(13.8) 11.689 0.001≤15 26(40.6) 65(19.6) 13.429 0.000肺功能檢查FEV1/FVC 0.77±0.06 0.79±0.09 -1.705 0.089出院時(shí)用藥情況ACEI/ARB 46(71.9) 214(64.5) 1.309 0.253 β受體阻滯劑 31(48.4) 195(58.7) 2.322 0.128利尿劑 30(46.9) 101(30.4) 6.561 0.010地高辛 10(15.6) 69(20.8) 0.894 0.344阿司匹林 46(71.9) 231(69.6) 0.135 0.714他汀類 48(75.0) 217(65.4) 2.252 0.133

2.死亡組與非死亡組患者各指標(biāo)的比較，死亡組患者與非死亡組患者相比，入院時(shí)年齡、性別比、收縮壓、BMI及合并癥情況、FEV1/FVC之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，但死亡組患者NYHA IV級(jí)所占比例更高(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)室檢查方面，死亡組患者 HGB、LVEF、GFR 水平較低(P 均＜0.05)，而NT-pro BNP、PASP水平高于非死亡組患者(P均＜0.05)，HGB及GFR水平均低于非死亡組患者(P均＜0.05)，且在 45＜GFR≤60 mL·min-1·1.73m-2水平死亡組患者所占比率低于非死亡組患者(P＜0.05)，而在 30＜GFR≤45 mL·min-1·1.73m-2、15＜GFR≤30 mL·min-1·1.73m-2和 GFR≤15 mL·min-1·1.73m-2水平死亡組患者所占比率則高于非死亡組患者(P均＜0.05)。患者治療方面，死亡組患者使用利尿劑的比較較高(P＜0.05)。但是ACEI/ARB、β受體阻滯劑、地高辛、阿司匹林、他汀類藥物使用率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

3.對(duì)影響患者死亡因素進(jìn)行Logistic回歸分析將表2篩選出的與CKD合并CHF患者死亡相關(guān)的因素作為自變量建立多變量回歸模型，并校正NYHA 心功能分級(jí)、HGB、GFR、NT-pro BNP、LVEF、利尿劑等危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明，PASP作為連續(xù)變量(OR ＝1.09，95%CI： 1.04～1.17，P＜0.05)，是CKD合并CHF患者死亡的危險(xiǎn)因素。

討 論

CKD患者是心血管疾病的高危發(fā)病人群，在上海地區(qū)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)86.0%的CKD衰竭患者合并有心血管疾病，且以心律失常、心力衰竭等較為常見(jiàn)[9]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)PASP與CKD衰竭患者有一定關(guān)系，因?yàn)镻ASP的增高和CKD之間存在病理生理的相關(guān)性，比如內(nèi)皮功能障礙、血管鈣化、動(dòng)脈硬化和心排出量增大、容量負(fù)荷過(guò)多等[10-11]。Navaneethan等[12]研究了2 959例CKD合并慢性心力衰竭的患者，在這項(xiàng)關(guān)于CKD合并慢性心力衰竭的研究中，報(bào)告了PH的高患病率，其中有21%(n＝625)患有PH，在調(diào)整相關(guān)混雜變量后，發(fā)現(xiàn)PH與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。同樣Tang等[13]研究報(bào)告了PH在CKD患者的心血管死亡率和心血管事件。在這項(xiàng)最新的Meta分析中共納入16項(xiàng)研究，其中7112例患者的PH患病率為23%，發(fā)現(xiàn)PH與CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且CKD患者肺動(dòng)脈高壓與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在相關(guān)性。Zhang等[14]回顧性分析了705例CKD 1～5期的患者發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能的惡化，PH的患病率逐漸增加。其發(fā)生率及肺動(dòng)脈壓水平與CKD進(jìn)展有關(guān)[15]。同樣也有研究證實(shí)慢性心力衰竭患者中，合并有CKD的患者肺動(dòng)脈收縮壓升高者更為常見(jiàn)。具有肺動(dòng)脈壓升高的CKD群體更可能具有右心功能受損。肺動(dòng)脈壓升高會(huì)增加CKD患者的死亡率[16]。本研究采用心臟彩超這種在臨床上的被廣泛用于檢出心血管疾病的檢查手段測(cè)量PASP，發(fā)現(xiàn)非透析CKD合并CHF患者亦存在PASP增高現(xiàn)象，396例非透析CKD合并CHF患者中22.2%合并PH(PASP≥35 mm Hg)，表1中可以發(fā)現(xiàn)，在CKD3期合并CHF患者中就發(fā)現(xiàn)有PH病變患者，并隨著腎功能惡化PH患者逐漸增多，說(shuō)明CKD3期的45＜GFR≤60 mL·min-1·1.73m-2水平和CKD4期、CKD5期階段更容易出現(xiàn) PH；在表2中，我們看出死亡組患者在CKD3期(30＜GFR≤45 mL·min-1·1.73m-2)開(kāi)始出現(xiàn)所占比率高于非死亡組，且隨著腎功能惡化死亡組患者在CKD4期、CKD5期階段所占的比率均高于非死亡組。經(jīng)過(guò)對(duì)影響患者死亡因素進(jìn)行Logistic回歸分析，我們得出死亡組患者的PASP與CKD合并CHF患者死亡率增加相關(guān)。既往研究表明，在各種原因?qū)е碌募毙允Т鷥斝孕牧λソ呋颊咧蠫FR是較強(qiáng)的預(yù)后危險(xiǎn)因素[17]。但是在各種原因?qū)е碌穆孕牧λソ呋颊咧?，常無(wú)明顯血流動(dòng)力學(xué)紊亂，而PASP的增高會(huì)顯著加重患者的右心室后負(fù)荷，肺血管重塑引起肺循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致心肌重構(gòu)、右心室肥大[18]，最后可能導(dǎo)致右心或全心功能衰竭從而加重原有心力衰竭情況而導(dǎo)致死亡。這也解釋了，在校正GFR的Logistic回歸分析中，PASP水平與患者預(yù)后相關(guān)，而GFR不是死亡的危險(xiǎn)因素。結(jié)果中我們還發(fā)現(xiàn)利尿劑的使用也是患者死亡的危險(xiǎn)因素。既往研究中表明雖然使用袢利尿劑減少容量負(fù)荷是心力衰竭的常用治療選擇，但是一些患者，尤其是患有CKD的患者，對(duì)袢利尿劑的治療反應(yīng)顯著差[19]，這有可能是利尿劑作用效果不佳的原因。我們還注意到在本研究里，死亡患者組中，CKD 4期和5期的患者所占比例明顯多于非死亡組患者。有研究表明[20]GFR下降明顯的終末期腎病合并心衰患者，可能需要調(diào)整利尿劑的劑量或停止治療。而且使用高劑量的袢利尿劑，如超過(guò)40 mg/d的呋塞米，可以減少腎血流量和激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加從而影響CHF患者的預(yù)后[21]。所以這可能導(dǎo)致CKD 4期和5期合并慢性心力衰竭患者預(yù)后不佳的原因。但需要我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦惺占嗯R床病例，根據(jù)患者利尿劑的種類及使用劑量進(jìn)一步分析。

表3 影響患者死亡的多因素Logistics回歸分析結(jié)果

本研究存在一定的局限性在于，在過(guò)程中可能存在未被校正的混雜因素，從而可能影響本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。此外，患者進(jìn)食情況、服用藥物情況、是否存在其他等因素均可影響PASP，但未被納入分析。終點(diǎn)事件方面，本研究只納入全因死亡，因而不能評(píng)估PASP與患者心血管死亡、再住院等不良事件的關(guān)系。

總之，PASP的增高可加速CKD合并CHF的進(jìn)展，而且可明顯增加此類患者的病死率。CKD合并CHF患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的起病較為隱匿，在CKD3期即可出現(xiàn)，而且其表現(xiàn)常被臨床多種疾病掩蓋，因此早期、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PASP，可以預(yù)防CKD合并CHF發(fā)生PH的可能性并采取相應(yīng)的預(yù)防，這對(duì)提升CKD合并CHF患者的生存率和生活質(zhì)量相當(dāng)重要。