傅克模 謝圣影 莫耘松 孟愛(ài)紅 高建華 程時(shí)峰 戴東良

浙江省杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院消化內(nèi)科 (浙江 杭州， 311106)

酒精性肝病(ALD)目前是我國(guó)常見(jiàn)的肝臟疾病之一。中醫(yī)藥迄今對(duì)該病尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)和較客觀的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)隨著數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)方法在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用，中醫(yī)“證”的研究取得了較大進(jìn)展[1～4]。

本課題遵循臨床流行病學(xué)的方法和原則，以因子分析優(yōu)化方案和回歸分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)200例ALD患者的中醫(yī)證候分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例來(lái)源于2015年6月～2017年12月就診于余杭區(qū)中醫(yī)院消化科門(mén)診及住院的200 例ALD患者。其中，男196例，女 4 例；年齡最大85歲，最小34 歲，平均年齡55.2歲；輕癥酒精性肝病76例，酒精性脂肪肝61例，酒精性肝炎48例，酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化15例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候規(guī)范標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《酒精性肝病診療指南》[5,6]。中醫(yī)證候規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》以及《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[7,8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡18～75歲，男女不限；②飲酒(治療后戒酒情況)；③符合ALD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；④知情同意，自愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲，或>75歲；②合并有其他肝病如藥物性、感染性、病毒性、遺傳代謝障礙性、免疫性肝病患者；③原發(fā)性或/和繼發(fā)性合并有心腦血管、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病患者；④精神異常不能表達(dá)自身感受者。

1.4 研究方法 收集近10年有關(guān)酒精性肝病的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，歸納得出主要癥狀，將觀察指標(biāo)(包括癥狀、舌、脈)編制成統(tǒng)一的調(diào)查表。采用臨床流行病學(xué)研究方法,信息采集工作均由經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)的臨床醫(yī)生完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用EXCEL 2003辦公軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用雙人錄入法，經(jīng)過(guò)二次比對(duì)核查后，數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS22.0軟件進(jìn)行因子分析和Logistic回歸分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于 0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 因子分析過(guò)程 對(duì)符合ALD診斷的200例病例86個(gè)癥狀及舌脈條目進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，選擇出現(xiàn)頻率大于15%的53個(gè)條目，保留作為下一步因子變量。進(jìn)行常規(guī)KMO和Bartlett球形檢驗(yàn)，KMO統(tǒng)計(jì)量0.525>0.5，Bartlett球形檢驗(yàn)χ2=2251.71，P=0.000<0.05，檢驗(yàn)通過(guò)，提示適合因子分析，取特征根值= 1.350(累積貢獻(xiàn)率60.295)時(shí)得出14個(gè)公因子,用最大方差旋轉(zhuǎn)，經(jīng)迭代15次后后旋轉(zhuǎn)收斂，選取載荷系數(shù)大于0.2作為因子構(gòu)成界值。初步得到ALD公因子序列及其因子構(gòu)成，見(jiàn)表1。

2.2 擬合中醫(yī)證候類型和分布 運(yùn)用中醫(yī)理論及依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》中與脾胃系統(tǒng)相關(guān)的證候類型(脾系證類、肝系證類、臟腑兼證類)判定標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)專家顧問(wèn)小組進(jìn)行討論，優(yōu)化因子分析方案，擬合14個(gè)公因子所代表的證候類型和名稱。根據(jù) SPSS軟件分析中回歸法可以計(jì)算出每個(gè)病例各公因子得分，選取得分最大值的公因子作為代表該患者的主要證候類型，見(jiàn)表2。

表1 ALD公因子構(gòu)成及因子系數(shù)表

2.3 ALD病理與中醫(yī)證候的關(guān)系

2.3.1 輕癥酒精性肝病與中醫(yī)證候分布的關(guān)系 以輕癥酒精性肝病為因變量，14個(gè)公因子為自變量進(jìn)行逐步 Logistic 回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表3。最后入選的有顯著性意義的 5個(gè)變量為 F5、 F12、F3、 F2、F7。其中，F(xiàn)5、 F3、F2、F7的偏回歸系數(shù)(B)為負(fù)數(shù)，故與輕癥酒精性肝病顯著相關(guān)的為 F12(P=0.007)。

表2 基于因子分析優(yōu)化方案擬合ALD證候類型及分布表

表3 76例輕癥酒精性肝病與中醫(yī)證候分布回歸分析結(jié)果

2.3.2 酒精性脂肪肝與中醫(yī)證候分布的關(guān)系 以酒精性脂肪肝為因變量，14個(gè)公因子為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表4。最后入選的有顯著性意義的 1個(gè)變量為 F2，但是F2偏回歸系數(shù)(B)為負(fù)數(shù)，故與酒精性脂肪肝模型缺少顯著相關(guān)的因子可以引入。

表4 61例酒精性脂肪肝與中醫(yī)證候分布回歸分析結(jié)果

2.3.3 酒精性肝炎與中醫(yī)證候分布的關(guān)系 以酒精性肝炎為因變量，14個(gè)公因子為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表5。最后入選的有顯著性意義的 5個(gè)變量為 F2、F5、 F9、F7、F3。其中 F3的偏回歸系數(shù)(B)較小，P=0.06>0.05，故與酒精性肝炎顯著相關(guān)的為F2(P=0.000)、F5(P= 0.016)、F9(P=0.018)、F7(P=0.026)。

表5 48例酒精性肝炎與中醫(yī)證候分布回歸分析結(jié)果

2.3.4 酒精性肝硬化與中醫(yī)證候分布的關(guān)系 以酒精性肝硬化為因變量，14個(gè)公因子為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表6。最后入選的有顯著性意義的 2個(gè)變量為 F8、F10。其中，F(xiàn)10的偏回歸系數(shù)(B)為負(fù)數(shù)，故與酒精性肝硬化顯著相關(guān)的為F8(P= 0.01)。

表6 15例輕癥酒精性肝病與中醫(yī)證候分布回歸分析結(jié)果

3 討論

ALD是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，散見(jiàn)于中醫(yī)學(xué)古文獻(xiàn)記載“傷酒”、“酒疸”、“酒積”、“酒癖”、“酒鼓”等疾病中。目前國(guó)內(nèi)中醫(yī)證候的科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化研究，多結(jié)合中醫(yī)證候數(shù)據(jù)特點(diǎn)運(yùn)用不同的統(tǒng)計(jì)分析方法和數(shù)據(jù)挖掘分類方法。因子分析是從變量群中提取共性因子的統(tǒng)計(jì)方法[9]。

由表1、表2可以看出，通過(guò)因子分析優(yōu)化方案獲得14個(gè)公因子所代表的證候類型、名稱及分布情況。分別是“肝胃不和證” (13例，6.5%)、“濕熱內(nèi)蘊(yùn)證 ”(20例，10.0%)、“肝胃積熱證”(15例，7.5%) 、“脾虛濕困證” (13例，6.5%)、“肝胃氣滯證”(7例，3.5%)、“肝胃氣滯陰虛證”(19例，9.5%)、“脾虛氣滯證”(16例，8.0%)、“肝膽濕熱證”(18例，9.0%) 、“痰濕瘀滯證”(12例，6.0%)、“濕困脾胃證”(10例，5.0%) 、“脾虛痰濕證”(20例，10.0%)、“氣虛氣滯證”(9例，4.5%)、“肝胃陰虛證”(10例，5.0%)、“氣滯痰凝證”(18例，9.0%)。結(jié)果表明，由肝胃不和、肝胃積熱、肝胃氣滯證、肝胃氣滯陰虛證、肝胃陰虛證5個(gè)證候顯示肝氣犯胃，木郁土壅，乘侮逆亂，或化熱，或伴陰虛不足，病位在肝胃，病性為氣滯、陰虛、化熱等中醫(yī)致病機(jī)制；由濕熱內(nèi)蘊(yùn)證 、肝膽濕熱證候顯示濕熱熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽道不利，病位在肝膽，濕熱病性為患的病機(jī)特點(diǎn)；由脾虛氣滯證、脾虛濕困證、脾虛痰濕證、痰濕陰滯、氣虛氣滯證、氣滯痰凝證顯示脾虛為本，氣血化生不足，痰濕內(nèi)生，氣血運(yùn)行不利，病性痰、濕、瘀、氣虛、氣滯等虛實(shí)互見(jiàn)的病機(jī)特點(diǎn)。符合飲酒為患的“體虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，虛實(shí)互見(jiàn) ”的主要病機(jī)特點(diǎn)，“痰、濕、毒、瘀”的主要病理過(guò)程，與前期研究結(jié)論一致[10]。

西醫(yī)學(xué)根據(jù)肝組織病理學(xué)的變化ALD可分為輕癥酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化或酒精性肝硬化幾個(gè)病理階段和過(guò)程。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為疾病不同的時(shí)期，所出現(xiàn)的證也有區(qū)別，其證候演變的規(guī)律也不盡一致，應(yīng)辨證論治。我們根據(jù)因子分析結(jié)果，以公因子(相互獨(dú)立的癥候群)為自變量,以疾病階段為因變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，獲得ALD不同病理階段的中醫(yī)證候特點(diǎn)。由表3、表4、表5可以看出，輕癥酒精性肝病與“氣虛氣滯證”顯著相關(guān)；酒精性肝炎與“濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝胃氣滯證、痰濕瘀滯證、脾虛氣滯證”顯著相關(guān)；酒精性肝纖維化/肝硬化與“肝膽濕熱證”顯著相關(guān)。酒精性脂肪肝無(wú)顯著相關(guān)證候。以上結(jié)果表明：ALD早期病理變化以氣虛、氣滯病性為主，病位主要在肝、脾、胃；中期病性以濕熱、氣滯、痰濕邪實(shí)為主，病位在肝、膽、胃、腸；后期病性以虛實(shí)夾雜為主，肝經(jīng)濕熱膠著纏綿，日久正氣虛損不足，難以祛邪外出，虛實(shí)互見(jiàn)，邪成積聚或癖積脅下，符合臨床特征和權(quán)威期刊的內(nèi)容[11]。

在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)曾嘗試提取6個(gè)～12個(gè)公因子等因子提取方案，最后優(yōu)化方案提取14個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率為60.295%時(shí)，結(jié)果較為容易理解，根據(jù)專業(yè)知識(shí)可以解釋。因子分析時(shí)因納入前15%癥狀，可能造成部分四診信息的缺失；最大方差旋轉(zhuǎn)收斂后，選取載荷系數(shù)0.2作為因子構(gòu)成界值。證候判定時(shí)參考部分載荷系數(shù)≥0.1且<0.2的癥狀條目所包含的證候內(nèi)涵，盡可能保持信息的完整性。本研究在病例資料獲取時(shí)最大限度避免主觀偏倚，是獲得可靠結(jié)果的重要基礎(chǔ)。受病例采集樣本數(shù)目限制，可能影響證候分類和回歸分析結(jié)果。

總之，運(yùn)用因子分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)酒精性肝病患者的證候分布特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)查分析，獲得了比較符合臨床實(shí)際的中醫(yī)證候類型，為酒精性肝病預(yù)防及治療提供可靠依據(jù)。隨著中醫(yī)辨證理論臨床研究的深入，大樣本多中心研究和結(jié)合其他如復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)方法應(yīng)用顯得尤為必要。

致謝：感謝浙江中醫(yī)藥大學(xué)施維群教授和浙江大學(xué)沈濤博士給予的指導(dǎo)和幫助！