沈天白 張 瑋 陳 陽(yáng) 盧 雙 李 瑩△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 (上海， 200032) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)

原發(fā)性肝癌(PLC)是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在惡性腫瘤中排行第六，也是由癌癥導(dǎo)致死亡的第三大原因，其死亡率占總死亡率的93%[1，2]。全球每年新發(fā)的原發(fā)性肝癌病例約為78萬(wàn)例、死亡約74萬(wàn)例，其中超過(guò)一半發(fā)生在中國(guó)[3]。手術(shù)、放療、化療能夠顯著改善原發(fā)性肝癌預(yù)后，但許多患者在確診時(shí)已經(jīng)喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)[4]。

多學(xué)科聯(lián)合治療對(duì)于原發(fā)性肝癌患者至關(guān)重要，中醫(yī)藥是我國(guó)常用的綜合療法之一，已作為輔助治療方式廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療[5]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為肝失疏泄、氣機(jī)郁滯、血行不暢、痰阻氣滯與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在肝癌的預(yù)防和治療中發(fā)揮著積極的作用。[6～8]中醫(yī)藥有助于改善患者的總體生活質(zhì)量，緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期[9～11]。本研究對(duì)74例原發(fā)性肝癌患者采用華蟾素膠囊輔助治療，觀察其對(duì)患者肝功能、免疫功能、生存質(zhì)量及生存時(shí)間的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2018年1月期間，在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肝病科住院患者，共74名，通過(guò)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為原發(fā)性肝癌，其中包括64名男性和10名女性，年齡中位數(shù)為57.8歲(28～76歲)。治療組40例，男34例，女6例，平均年齡57.8歲；對(duì)照組34例，男30例，女4例，平均年齡57.5歲。治療組中5例為射頻消融術(shù)(RFA)治療后，17例為肝癌手術(shù)切除術(shù)后，18例為肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)術(shù)治療后；對(duì)照組中4例為RFA治療后，14例為肝癌手術(shù)切除術(shù)后，16例為TACE術(shù)治療后。兩組患者年齡、性別、病程、肝功能、Child Pugh評(píng)分、KPS基線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者入組前均獲得書面知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合衛(wèi)生部 2011年頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；②沒有發(fā)生血管、膽管、鄰近器官的侵犯及未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③年齡在28至76歲之間，④患者意識(shí)清晰，并且自愿接受華蟾素膠囊的臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有精神疾病家族史或不明原因疾病的患者。②某些主要器官(肝、腎、心臟)嚴(yán)重功能障礙的患者。③除原發(fā)性肝癌以外其他類型的腫瘤患者。④對(duì)中草藥有過(guò)敏史的患者。

1.4 治療方法 治療組患者口服華蟾素膠囊，3次/d，0.5g/次。華蟾素膠囊由陜西東泰制藥有限公司生產(chǎn)。對(duì)照組患者口服水飛薊賓葡甲胺片，3次/d，200mg/次，水飛薊賓葡甲胺片由江蘇中興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。療程均為6個(gè)月，期間禁止吸煙、飲酒、進(jìn)食辛辣和油膩食物。

1.5 觀察指標(biāo) 通過(guò)從住院醫(yī)療記錄和直接隨訪訪問(wèn)中得出患者的隨訪數(shù)據(jù)，收集以下信息進(jìn)行分析。

1.5.1 基礎(chǔ)信息 患者的年齡和性別、PLC診斷的日期、死亡日期或最后的信息、治療類型(手術(shù)切除、TACE時(shí)間、RFA時(shí)間)、臨床癥狀和主要血清學(xué)參數(shù)(ALT、AST、GGT、Alb)，總膽紅素(TBil)、凝血酶原時(shí)間(PT)、AFP、SF水平；CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16、Child-Pugh分級(jí)、KPS的變化。所有實(shí)驗(yàn)室檢查均在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。

1.5.2 Child-Pugh分級(jí) Child-Pugh評(píng)分根據(jù)腹水(無(wú)腹水計(jì)1人，輕度計(jì)2分，中等量計(jì)3分)，肝性腦病(無(wú)計(jì)1分，1-2級(jí)計(jì)2分，3-4級(jí)計(jì)3分)，總膽紅素(<34 μmol/L計(jì)1分，34～51 μmol/L計(jì)2分，>51 μmol/L計(jì)3分)，血清白蛋白(>35g/L計(jì)1分，28～35g/L計(jì)2分，<28 g/L計(jì)3分)，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(1～3秒計(jì)1分，4～6秒計(jì)2分，>6秒計(jì)3分)。累計(jì)積分換算為3個(gè)等級(jí)(A級(jí)=5-6分，B級(jí)=7-9分，C級(jí)=10-15分)。

1.5.3 KPS評(píng)分 KPS評(píng)分治療前比治療后增加10分，為KPS評(píng)分增加；治療后KPS評(píng)分比治療前降低10分，為KPS評(píng)分降低；治療前后KPS評(píng)分變化小于10分，為KPS評(píng)分穩(wěn)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以平均±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)，例(n)表示，采用x2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan Meier方法。P值<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后Child-pugh分級(jí)情況 見表1。

表1 兩組患者Child-pugh分級(jí)情況比較

與本組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者KPS評(píng)分比較 如表2所示。

表2 兩組患者KPS評(píng)分比較

與對(duì)照組比較，△P<0.05

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見表3。在細(xì)胞免疫功能方面，治療組CD3+、CD4+、CD8+比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但治療組CD56+16比例較對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P>0.05)，治療組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16比例明顯均高于治療前(P<0.05)。

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.4 兩組患者生存率情況 見圖1。

圖1 兩組患者生存率比較圖

3 討論

炎癥細(xì)胞是腫瘤早期強(qiáng)有力的啟動(dòng)子，它們通過(guò)影響基因組的不穩(wěn)定性和促進(jìn)血管生成參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[13～15]。ALT、AST、GGT水平是反應(yīng)肝細(xì)胞炎癥的可靠、敏感的生化指標(biāo)，是PLC的主要預(yù)后因素之一，也是慢性炎癥性肝損傷恢復(fù)的重要指標(biāo)[16]。已有研究表明，GGT的水平變化可能與PLC的發(fā)展密切相關(guān)[17，18]。因此，通過(guò)改善PLC患者的肝功能ALT、AST、GGT水平能夠延緩疾病進(jìn)展、改善預(yù)后。本研究共收集了74例PLC患者住院病例，其中大部分患者存在肝功能異常、AFP和SF異常、免疫功能低下、疲勞癥狀、腹痛、便秘、食欲不振等臨床癥狀。而在RFA術(shù)后、肝癌切除術(shù)后、TACE術(shù)后患者中這些臨床癥狀更顯著。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓葡甲胺是一種具有抗氧化自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)的多功能抗氧化劑[19，20]。本次研究結(jié)果，提示華蟾素膠囊能減輕炎癥的發(fā)生，修復(fù)肝細(xì)胞損傷，從而保護(hù)肝細(xì)胞。

目前已有許多腫瘤標(biāo)志物能夠幫助在早期發(fā)現(xiàn)和診斷PLC，但很少的腫瘤標(biāo)志物能夠很好的預(yù)測(cè)PLC患者生存時(shí)間。AFP仍是目前最廣泛研究的用于預(yù)測(cè)PLC患者生存期的生物標(biāo)志物[21]。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療組AFP水平明顯低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HUB等[22]發(fā)現(xiàn)PLC患者的低免疫應(yīng)答水平，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞逃避了機(jī)體的免疫監(jiān)測(cè)。史磊等[23]發(fā)現(xiàn)華蟾毒精可能與通過(guò)下調(diào)Bcl-2蛋白和上調(diào)Bax、Caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖,并促進(jìn)其凋亡。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣不足是人類疾病的重要原因，所以扶助正氣能夠預(yù)防疾病的發(fā)生。本結(jié)果提示，華蟾素膠囊有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，提高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，有助于抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

Child Pugh分類法是一種臨床常用的定量評(píng)價(jià)肝硬化患者肝儲(chǔ)備功能的方法[24]。并且Child Pugh分級(jí)也是評(píng)價(jià)肝癌患者術(shù)后預(yù)后的主要因素。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)華蟾素膠囊能夠通過(guò)保護(hù)肝功能，改善凝血功能，降低Child-Pugh評(píng)分，治療效果優(yōu)于對(duì)照組。KPS評(píng)分是對(duì)腫瘤患者功能狀態(tài)的總體評(píng)價(jià)，得分越高，健康狀況越好，能承受更多治療對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的副作用。本研究結(jié)果，提示華蟾素膠囊能有效改善患者的癥狀，并推測(cè)延長(zhǎng)治療時(shí)間可能有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上，華蟾素膠囊能夠較好的改善肝功能和機(jī)體免疫功能狀態(tài)，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，可作為臨床原發(fā)性肝癌綜合治療的組成部分進(jìn)一步推廣運(yùn)用。