彭程 樓慧玲 袁輝輝 陳巧聰 李雯曦 李凌

華南理工大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州市第一人民醫(yī)院1老年病科，2病案管理科（廣州510180）

近年來研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)與腫瘤的發(fā)病及預(yù)后存在關(guān)聯(lián)[1-2]。營養(yǎng)物質(zhì)除了為機(jī)體供給能量和必需的元素，還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)，而免疫和炎癥反應(yīng)又與腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，也是女性與癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，2015年中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，乳腺癌位居女性常見惡性腫瘤發(fā)病率的第1位，其總發(fā)病人數(shù)為26.86萬，占女性惡性腫瘤總體發(fā)病人數(shù)的15%[4]。雖然隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的進(jìn)步，近20年來乳腺癌的死亡率下降了36%[5]，但是，乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良結(jié)局仍然是很嚴(yán)峻的健康問題，一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年生存率僅18.8%[6]。目前已知有些因素與乳腺癌臨床結(jié)局相關(guān)，如初診時(shí)腫瘤的大小，有無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，雌激素受體是否陽性等，但這些都是不可控的因素[7]，在臨床工作中無法通過干預(yù)這類因素來影響臨床結(jié)局。乳腺癌在女性中發(fā)病率高，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的死亡風(fēng)險(xiǎn)大，嚴(yán)重影響女性健康，如果能找到與其臨床結(jié)局相關(guān)的可控因素，通過干預(yù)這些可控因素，有望改善乳腺癌患者的臨床結(jié)局。目前對(duì)于營養(yǎng)與乳腺癌患者臨床結(jié)局之間關(guān)系的研究很少，本研究通過分析乳腺癌患者術(shù)后2年無瘤生存的影響因素，探索營養(yǎng)指標(biāo)與乳腺癌患者臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，尋找與乳腺癌患者無瘤生存相關(guān)的可控的影響因素，以期將來能夠通過早期干預(yù)，改善乳腺癌患者的臨床結(jié)局。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象將廣州市第一人民醫(yī)院2000年1月1日至2013年12月31日，經(jīng)病理確診為乳腺惡性腫瘤的所有患者納入隨訪隊(duì)列。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院前未行放療、化療或內(nèi)分泌治療；有完整的住院資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有其他癌癥病史；手術(shù)方式未知；術(shù)前無抽血檢驗(yàn)結(jié)果（血常規(guī)、肝腎功能和血脂）；病理分型為四期以上；無隨訪信息或術(shù)后未緩解。最后共計(jì)納入1 319例患者。本研究已獲廣州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)所有患者的抽血化驗(yàn)均由廣州市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，腫瘤組織的病理檢查由廣州市第一人民醫(yī)院病理科完成，檢查過程嚴(yán)格遵循全國臨床操作規(guī)程要求，化驗(yàn)及病理結(jié)果準(zhǔn)確可靠。根據(jù)廣州市第一人民醫(yī)院的電子病歷信息，登記患者確診乳腺癌時(shí)的年齡；腫瘤部位；腫瘤大?。皇中g(shù)方式及治療方式；有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腫瘤的病理類型；術(shù)前的抽血化驗(yàn)結(jié)果（血常規(guī)、肝功能、腎功能和血脂）。

1.2.2 結(jié)局觀察患者隨訪2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡登記為結(jié)局事件。如果患者失訪，則隨訪終點(diǎn)登記為最后一次隨訪時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得到的數(shù)據(jù)，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示計(jì)量資料。使用到的統(tǒng)計(jì)方法包括兩樣本的t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用Logrank檢驗(yàn)。預(yù)后影響因素的多因素分析采用多因素COX模型，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共納入1 319例患者，納入的患者按2年內(nèi)有無發(fā)生不良臨床結(jié)局事件（復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡）進(jìn)行分組，在2年內(nèi)無發(fā)生不良臨床結(jié)局事件的組別中，隨訪時(shí)間、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者比例、白蛋白（albumin，ALB）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）均顯著高于2年內(nèi)有發(fā)生不良臨床結(jié)局事件組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組之間的診斷時(shí)年齡、腫瘤部位、病理類型、血脂水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 隨訪結(jié)果術(shù)后2年的隨訪期間，有138例患者發(fā)生了不良結(jié)局事件（包括復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡），其中骨轉(zhuǎn)移41例，腦轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移有16例，肺轉(zhuǎn)移25例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例，復(fù)發(fā)有30例，死亡7例，并發(fā)其他的惡性腫瘤2例。

表1 隨訪隊(duì)列的一般資料Tab.1 general data of follow-up cohort ±s

表1 隨訪隊(duì)列的一般資料Tab.1 general data of follow-up cohort ±s

隨訪時(shí)間（年）診斷時(shí)年齡（歲）年齡分組（例）＜51歲≥51歲腫瘤部位（例）左側(cè)右側(cè)雙側(cè)腫瘤長度（cm）腫瘤寬度（cm）手術(shù)方式（例）擴(kuò)大根治術(shù)保乳根治術(shù)腫物切除術(shù)活檢病理類型（例）導(dǎo)管內(nèi)原位癌浸潤性導(dǎo)管癌浸潤性小葉癌其它類型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（例）無結(jié)局事件3.54±3.91 52.68±12.10有結(jié)局事件1.18±0.57 54.19±12.52統(tǒng)計(jì)值19.12-1.38 P值＜0.000 1 0.167 563 618 57 81 2.010.156 584 589 8 2.95±1.47 2.42±1.28 66 69 3 3.70±1.79 2.98±1.50 3.390.184-4.71-4.74＜0.000 1＜0.000 1 1 030 57 71 23 110 5 12 11 20.02＜0.000 1 96 907 99 79 83.110.375 115無 有9 6 2 440.78＜0.000 1白蛋白（g/L）甘油三酯（mmol/L）膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）白細(xì)胞（×109/L）紅細(xì)胞（×1012/L）血紅蛋白（g/L）單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）單核細(xì)胞比值（%）600 482 42.90±4.66 1.35±1.14 5.16±1.10 1.40±0.41 2.82±0.83 6.79±2.00 4.36±0.54 124.85±16.89 0.40±0.22 5.99±2.07 81 41.23±5.69 1.71±4.37 5.09±1.26 1.37±0.47 2.81±0.94 7.15±2.95 4.26±0.76 120.59±15.77 0.42±0.20 5.99±2.03 3.82-0.87 0.68 0.81 0.17-1.88 1.47 2.95-0.69 0.01＜0.000 1 0.386 0.493 0.421 0.865 0.060 0.144 0.004 0.546 0.996

2.3 營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)與乳腺癌患者2年內(nèi)發(fā)生結(jié)局事件的關(guān)聯(lián)分析將患者根據(jù)臨床抽血指標(biāo)的中位數(shù)分為兩組，使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用Logrank檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ALB、Hb、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（monocyte number，Mono N）及單核細(xì)胞比例（monocyte percent，Mono P）偏低的組別預(yù)后較差（P＜0.05），見圖1、2。

圖1 以白蛋白和血紅蛋白中位數(shù)分組繪制的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of patients grouped by the median of albumin and hemoglobin

采用COX模型分析乳腺癌2年無瘤生存的影響因素，將血液檢查結(jié)果經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，經(jīng)過單因素分析發(fā)現(xiàn)，ALB、Hb、Mono N及Mono P可能是乳腺癌患者2年無瘤生存的影響因素。進(jìn)而使用多因素分析，再校正了確診時(shí)年齡、手術(shù)方式和病理類型，發(fā)現(xiàn)較高的ALB、Hb、Mono N及Mono P是乳腺癌患者在2年內(nèi)發(fā)生不良臨床結(jié)局事件的保護(hù)性因素，見表2多因素分析1。

圖2 以單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞比例的中位數(shù)分組繪制的Kaplan-Meier生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of patients grouped by the median of monocyte number and monocyte percent

為了避免隨訪時(shí)間太短帶來的偏差，筆者將隨訪少于半年的患者刪除，再進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，較高的ALB、Hb、Mono N及Mono P仍然是保護(hù)性因素，見表2多因素分析2。

表2 乳腺癌患者術(shù)后2年內(nèi)不良臨床結(jié)局影響因素的單因素分析和COX多因素分析Tab.2 Univariate analysis and COX multivariate analysis for factors influencing the adverse clinical outcomes within two years after surgery in breast cancer patients

3 討論

營養(yǎng)與惡性腫瘤不良結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)近年來受到更多的關(guān)注，營養(yǎng)物質(zhì)不僅能給機(jī)體供能，保持體內(nèi)的代謝平衡，還能增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)和抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高，危害巨大，術(shù)后復(fù)發(fā)受多種不可控的因素影響，死亡率高，因此尋找與乳腺癌術(shù)后臨床結(jié)局相關(guān)的可控因素對(duì)于指導(dǎo)臨床治療有著重要意義。

前期的研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)指標(biāo)與機(jī)體的免疫指標(biāo)之間存在密切關(guān)聯(lián)，通過干預(yù)改善營養(yǎng)狀況之后，機(jī)體包括淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)量在內(nèi)的免疫指標(biāo)也能得到改善[1]；在食道癌[2]、結(jié)直腸癌[8]的患者中，ALB、淋巴細(xì)胞水平與患者的無病生存期存在顯著的正相關(guān)性，而肝癌患者術(shù)后是否出現(xiàn)肺部感染，也與機(jī)體免疫功能及營養(yǎng)指標(biāo)密切相關(guān)[9]。在消化系統(tǒng)腫瘤中，通過營養(yǎng)干預(yù)提升血ALB水平，不僅可以改善患者的免疫指標(biāo)，還能降低腫瘤并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后[10]。本研究分析發(fā)現(xiàn)：乳腺癌患者術(shù)前較高的ALB、Hb、Mono N及Mono P是其術(shù)后2年內(nèi)無瘤生存的保護(hù)性因素；ALB、Hb、Mono N及Mono P水平偏低的組別預(yù)后較差（P＜0.05）。本研究結(jié)果與營養(yǎng)指標(biāo)在其他腫瘤中的報(bào)道基本相符。在臨床工作中，對(duì)乳腺癌患者術(shù)前評(píng)估其營養(yǎng)狀況并有針對(duì)性地給予干預(yù)，或?qū)⑻岣咂湫g(shù)后2年內(nèi)的無瘤生存率，改善臨床預(yù)后。

ALB、Hb及單核細(xì)胞影響乳腺癌患者術(shù)后臨床結(jié)局的具體機(jī)制目前并未完全明確，可能與其對(duì)機(jī)體免疫的調(diào)節(jié)有關(guān)。ALB由肝臟產(chǎn)生，它是多種抗氧化劑的輔助因子，能夠穩(wěn)定DNA的復(fù)制和內(nèi)皮細(xì)胞功能，在改善機(jī)體免疫功能、調(diào)節(jié)及抑制炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[11]。Hb已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，低的Hb水平通常預(yù)示著不良的臨床預(yù)后[12]。目前尚未明確低Hb水平的惡性腫瘤患者預(yù)后不良的機(jī)制，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，貧血的小鼠其腫瘤的氧合作用明顯降低，而在惡性腫瘤患者當(dāng)中，氧合作用較好的患者與臨床分期相同的氧合作用較差的患者比較，其預(yù)后更好[13]。由此推測，較高的Hb水平可能是通過改善氧合作用而影響惡性腫瘤患者的預(yù)后。包括單核細(xì)胞在內(nèi)的淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫的重要組成部分，它能通過分泌腫瘤壞死因子-α、干擾素等細(xì)胞因子來抑制炎癥反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)腫瘤生長的微環(huán)境及細(xì)胞的凋亡，遏制腫瘤細(xì)胞的生長。

本研究的創(chuàng)新之處在于：率先在乳腺癌患者中探索營養(yǎng)指標(biāo)與臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的營養(yǎng)指標(biāo)水平是乳腺癌患者術(shù)后2年內(nèi)無瘤生存的保護(hù)性因素。相較于其他的不可控因素而言，術(shù)前的營養(yǎng)狀況是可控因素，通過術(shù)前的營養(yǎng)評(píng)估及有針對(duì)性的營養(yǎng)干預(yù)，將有可能改善乳腺癌患者的臨床結(jié)局。本研究存在一定的局限性：首先，本研究所觀察的營養(yǎng)指標(biāo)相對(duì)較少，包括體重指數(shù)、前白蛋白等指標(biāo)未能一并分析，因而不夠全面；其次，本研究的隨訪時(shí)間不夠長，大部分患者尚未能獲得其術(shù)后5年的隨訪資料，無法對(duì)其術(shù)后5年臨床結(jié)局進(jìn)行分析；最后，本項(xiàng)目所納入的患者來自同一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，所得到的研究結(jié)果還需要在多中心的醫(yī)療結(jié)構(gòu)中進(jìn)行驗(yàn)證；在后續(xù)的研究中，我們擬繼續(xù)對(duì)該隊(duì)列進(jìn)行隨訪，并納入更多的營養(yǎng)指標(biāo)，聯(lián)合其他醫(yī)療單位進(jìn)行多中心研究，來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。