熊隱菲

【摘要】本文分別從減輕體重的降糖藥物、對(duì)體重沒有影響的降糖藥物以及增加體重的降糖藥物三個(gè)方面對(duì)肥胖2型糖尿病常見的治療藥物進(jìn)行了具體的介紹，同時(shí)提出了其下一步發(fā)展方向，希望能夠?yàn)橥刑峁﹨⒖?，為肥?型糖尿病患者提供新的希望。

【關(guān)鍵詞】肥胖2型糖尿病;治療藥物;研究進(jìn)展;發(fā)展方向

近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高，其飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，體力活動(dòng)不斷減少，導(dǎo)致當(dāng)代肥胖人群的數(shù)量不斷增多，越來越多的人逐漸發(fā)展成為了糖尿病患者。肥胖2型糖尿病又被稱為成人發(fā)病型糖尿病，通常是指體重指數(shù)達(dá)到超重水平或者肥胖標(biāo)準(zhǔn)，腰圍或者腰圍身高比等各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到中心型肥胖標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病。近年來，肥胖2型糖尿病已經(jīng)成為臨床治療以及管理的一個(gè)難點(diǎn)。鑒于此，筆者就近年來肥胖2型糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展綜述如下。

1.肥胖對(duì)2型糖尿病的影響

研究表明，肥胖會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而增加了2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及血糖的控制難度。與單純的肥胖患者相比，肥胖2型糖尿病患者因其體內(nèi)可以抑制脂肪分解并且促進(jìn)脂肪合成的胰島素的水平顯著上升，使得肥胖2型糖尿病患者在減重以及維持方面更加困難，而內(nèi)臟脂肪是肥胖患者出現(xiàn)胰島素抵抗的主要原因。如果肥胖與糖尿病并存，會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生代謝異常的協(xié)同作用，從而進(jìn)一步加重2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生。作為糖尿病。腎臟病變的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，肥胖還會(huì)導(dǎo)致慢性腎臟病的惡化，肥胖與2型糖尿病合并會(huì)使患者出現(xiàn)心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。因而，在對(duì)肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行治療的過程中，需要在對(duì)其進(jìn)行降糖的同時(shí)做好其體重的管理工作。

2.肥胖2型糖尿病常見藥物

2.1減輕體重的降糖藥物

2.1.1二甲雙胍：二甲雙胍是當(dāng)前2型糖尿病患者在干預(yù)其生活方式失敗以后的首選藥物，也是當(dāng)前唯一經(jīng)過各種臨床試驗(yàn)被證實(shí)可以用于對(duì)血糖水平進(jìn)行有效控制，同時(shí)對(duì)大血管并發(fā)癥進(jìn)行有效改善的抗糖尿病的藥物，此外，二甲雙胍還可以有效降低糖尿病患者的體重。作為一種具備減重功效的首選降糖藥物，二甲雙胍已經(jīng)成為肥胖2型糖尿病患者的首選治療藥物。

2.1.2 GLP-1受體激動(dòng)劑及其類似物：GLP-1受體激動(dòng)劑及其類似物也是一種可以降低肥胖患者體重的有效的降糖藥物。該類藥物可以刺激機(jī)體分泌胰島素，對(duì)胰高血糖素的分泌進(jìn)行有效抑制，延緩胃排空，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制食欲等。這一類藥物的使用可以將患者體內(nèi)HbA利拉魯肽、艾塞那肽。2015年Domecq等發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以有效減輕患者的體重，同時(shí)其對(duì)體重的減輕程度具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該類藥物已經(jīng)成為當(dāng)前減肥效果最好的一類降血糖藥物，但是其在使用過程中必須進(jìn)行皮下注射，同時(shí)價(jià)格昂貴，通常用于其他藥物無效以后的后期治療。

2.1.3 SGLT-2抑制劑：SGLT-2抑制劑會(huì)對(duì)腎近端小管中的sGLT-2進(jìn)行抑制，從而增加尿糖的排泄量，降低機(jī)體內(nèi)的HbA1c。常見的SGLT-2抑制劑類藥物包括曲格列嗪、達(dá)格列嗪以及坎格列嗪。研究表明，連續(xù)服用曲格列嗪78周患者的體重會(huì)減輕0.7-2.2kg，同時(shí)單獨(dú)使用該藥物并不會(huì)引起低血糖反應(yīng)。但是該藥物可能會(huì)引起泌尿生殖系統(tǒng)的感染。

2.2對(duì)體重沒有明顯影響的降糖藥物

2.2.1a-葡萄糖苷酶抑制劑：在人體的小腸內(nèi)，存在著大量的a-葡萄糖苷酶，可以將各種無法被吸收的碳水化合物分解為可以被吸收的單糖。而a-葡萄糖苷酶抑制劑可以與a-葡萄糖苷酶形成相互競爭，從而對(duì)低聚糖的分解進(jìn)行有效的抑制，進(jìn)而減少腸道內(nèi)糖的吸收，對(duì)餐后血糖的升高進(jìn)行有效的控制。當(dāng)前，a-葡萄糖苷酶抑制劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種糖尿病的治療，該藥物不會(huì)對(duì)患者的體重造成影響。當(dāng)前，較為常見的a-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物包括米格列醇、阿卡波糖以及伏格列波糖。

2.2.2 DPP-4抑制劑：DPP-4抑制劑可以有效抑制DPP-4對(duì)腸促胰島激素的水解作用，增加GLP-1的作用，提高葡萄糖依賴性促一道素多肽的血糖濃度，進(jìn)而增加胰島素的釋放量，降低機(jī)體內(nèi)胰高血糖素的水平。研究表明，DPP-4可以將患者體內(nèi)HbA1c的濃度降低約0.4%-1.0%，同時(shí)不會(huì)對(duì)體重造成較大的影響。除了與胰島素或者磺脲類藥物進(jìn)行聯(lián)合使用以外，DPP-4抑制劑藥物的使用不會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。當(dāng)前較為常見的DPP-4抑制劑主要為西格列汀以及沙格列汀。

2.3增加體重的降糖藥物

2.3.1磺脲類藥物：磺脲類藥物是最早應(yīng)用于臨床的一種口服降糖藥物。主要通過作用于胰島β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體，使ATP敏感鉀通道內(nèi)鉀離子的外流減少，細(xì)胞外鈣離子的濃度增加，從而促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用。磺脲類藥物具有較好的降糖效果，可以使機(jī)體內(nèi)HbA1c降低1.05-1.5%。但是該藥物具有較高的低血糖以及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于老年患者而言，會(huì)增加其心腦血管事件發(fā)生的概率，因而應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。常見的磺脲類藥物主要包括格列美脲以及格列齊特。

2.3.2胰島素：胰島素是當(dāng)前最為有力的降糖藥物，除了可以對(duì)血糖進(jìn)行調(diào)節(jié)以外，胰島素還會(huì)促進(jìn)機(jī)體內(nèi)脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的合成并抑制其分解，使脂肪沉淀最終導(dǎo)致肥胖。研究表明，在使用胰島素治療以后機(jī)體內(nèi)HbA1c的濃度會(huì)降低1.0-1.5%，但是與此同時(shí)，患者的平均體重會(huì)增加4kg。過量使用胰島素還會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，增加患者的饑餓感，進(jìn)而增加其體重。對(duì)于肥胖2型糖尿病患者，因其存在胰島素抵抗，對(duì)外源性的胰島素并不敏感，因而必須加大使用劑量才能對(duì)血糖進(jìn)行有效控制。

2.3.3 TZDs類藥物：TZDs類藥物也是當(dāng)前常見的口服降糖藥物，該藥物可以激活PPAR-y，對(duì)胰島素反應(yīng)性基因進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，促進(jìn)胰島素通路中重要蛋白的生長，從而增強(qiáng)胰島素的信號(hào)傳遞，對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)利用以及脂質(zhì)代謝紊亂進(jìn)行改善。TZDs類藥物可以降低組織胰島素的抵抗，提高胰島素的活性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降糖的效果，不存在低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，其代表藥物為吡格列酮以及羅格列酮。但是該藥物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的外周組織發(fā)生水腫，進(jìn)而增加體重，誘發(fā)心力衰竭，因而新功能不全的患者不得使用。

3.肥胖2型糖尿病治療展望

當(dāng)前，相關(guān)科研工作者在肥胖2型糖尿病新藥研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)行了深人的研究。發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子1a抗體對(duì)肥胖小鼠的胰島素抵抗以及2型糖尿病的形成過程有著關(guān)鍵的作用;mTORC2信號(hào)通路可以對(duì)對(duì)棕色脂肪細(xì)胞進(jìn)行刺激，使其吸收葡萄糖，進(jìn)而對(duì)肥胖2型糖尿病進(jìn)行治療;通過對(duì)β3腎上腺素能受體以及PPAR-a受體進(jìn)行刺激，可以促進(jìn)白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣荆M(jìn)而減少肥胖患者的體重，緩解其胰島素抵抗，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)肥胖2型糖尿病的治療。在今后的工作當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)對(duì)上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，進(jìn)而為2型糖尿病的治療提供更加有力的武器。