魏福娟，黃海華，許文瓊，劉建英，湯佳珍

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006)

垂體促甲狀腺激素瘤(TSH瘤)在臨床上發(fā)病率較低，主要好發(fā)于40～50歲人群，男女發(fā)病率無差異，是引起中樞性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的一種罕見的良性腫瘤，在所有垂體腺瘤中約2.8%為垂體TSH瘤[1]。垂體TSH瘤臨床特點(diǎn)為血清甲狀腺激素水平升高而促甲狀腺激素(TSH)水平正?；蛏?，同時(shí)可伴有不同程度的甲狀腺毒癥表現(xiàn)及甲狀腺腫大，該病在臨床上主要以甲狀腺毒癥表現(xiàn)和甲狀腺腫大為首發(fā)癥狀，也有以腫瘤壓迫致頭痛或視野缺損等為就診原因，極易誤診為原發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥(甲亢)且需要與其他引起中樞性甲亢疾病鑒別，早期正確診斷對該病的治療和預(yù)后有著重要意義。本文對南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院近年來收治的2例垂體TSH瘤患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識。

1 臨床資料

病例1，男，51歲，因“下肢乏力、雙手顫動(dòng)1個(gè)月余”于2015年11月5日收入本院。患者約1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)低熱，雙手細(xì)微震顫，并且出現(xiàn)雙下肢乏力，不能行走，無咳嗽咳痰、頭痛、視物模糊，無肢體麻木、怕熱多汗。遂至本院門診查血生化未見明顯異常，游離三碘甲狀腺原胺(FT3)6.83 pg·mL-1，游離甲狀腺素(FT4)2.24 ng·dL-1，TSH 5.420 μU·mL-1，故收入住院。入院查體：T 36.5 ℃，P 104 次·min-1，神志清楚，無雙眼突出，甲狀腺未觸及腫大，心率104次·min-1。血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血清生長激素(GH)、性激素六項(xiàng)均未見明顯異常。甲狀腺彩超示雙側(cè)葉甲狀腺未見明顯異常。甲狀腺攝碘率檢查示各時(shí)間均高于正常。顱腦MRI：垂體內(nèi)結(jié)節(jié)狀異常信號影(大小約1.0 cm×0.6 cm×0.5 cm)，符合垂體微腺瘤MR表現(xiàn)。奧曲肽抑制試驗(yàn)陽性(表1)。臨床診斷考慮為垂體TSH瘤，給予患者口服丙基硫氧嘧啶和奧曲肽皮下注射，3 d后復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常后轉(zhuǎn)至本院神經(jīng)外科行經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)。術(shù)后病理提示垂體腺瘤；免疫組織化學(xué)提示CK(2+)，TSH(2+)，Ki-67(1%+)，ACTH、GH、LH、PRL均為(-)，符合垂體TSH瘤診斷。術(shù)后約3個(gè)月門診隨診查甲狀腺功能正常，垂體MRI：垂體瘤術(shù)后改變，未見明顯復(fù)發(fā)征象。

病例2，男，34歲，因“畏熱、多汗伴心悸3年，加重1周”于2018年3月8日收入本院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)怕熱，多汗多飲，伴心悸，煩躁易激怒，曾在外院診斷為彌漫性甲狀腺腫并機(jī)能亢進(jìn)癥，給予抗甲狀腺治療，病程中無頭痛、惡心嘔吐、視力減退、溢乳。入院查體：P 128 次·min-1，神清，無雙眼突出，甲狀腺未觸及明顯腫大，心率128 次·min-1，雙手細(xì)顫陽性。FT3 11.56 pg·mL-1(正常參考值2.0～4.4 pg·mL-1)、FT4 4.58 ng·dL-1(0.93～1.704 ng·dL-1)、TSH 4.290 μU·mL-1(0.27～4.24 μU·mL-1)；抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)均陰性；ACTH、GH、性激素六項(xiàng)均未見明顯異常；甲狀腺彩超提示甲狀腺輕度腫大；心電圖提示竇性心動(dòng)過速；甲狀腺攝碘率檢查結(jié)果為各時(shí)間均高于正常；視野檢查未見視野缺損。顱腦MRI(平掃+增強(qiáng))：鞍區(qū)占位性病變(大小約1.4 cm×1.2 cm×1.6 cm)，考慮垂體瘤可能性大。臨床初步診斷為中樞性甲亢，垂體TSH瘤可能性大。遂行奧曲肽抑制試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果為陽性(表1)。由于患者癥狀較重，故繼續(xù)給予奧曲肽注射控制甲狀腺激素水平，并給予心得安控制心率，約半個(gè)月后患者癥狀較前好轉(zhuǎn)，心率控制尚可，甲狀腺激素水平控制在正常范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)至本院神經(jīng)外科行經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)，手術(shù)后病理結(jié)果提示垂體腺瘤。免疫組織化學(xué)：CK(+)；GH(部分+)；ACTH(-)；EMA(-)；FSH(-)；Ki-67(<1%+)；LH(-)；PRL(-)；TSH(部分+)。術(shù)后2個(gè)月患者無出汗。心悸等癥狀，甲狀腺功能恢復(fù)正常，無垂體功能減退。復(fù)查顱腦MRI：鞍區(qū)腫瘤術(shù)后復(fù)查，原鞍區(qū)腫瘤已切除，未見明顯殘留征象。

表1 2例患者奧曲肽抑制試驗(yàn)TSH水平 μU·mL-1

2 討論

2.1 垂體TSH瘤的臨床特征

垂體TSH瘤是一種少見的垂體瘤，分為功能性垂體TSH瘤和靜止性TSH瘤。該病起病較隱匿，病程較長，可發(fā)生于各個(gè)年齡段，但以中年以上為主要發(fā)病人群，發(fā)病無明顯性別差異。臨床表現(xiàn)主要為甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腫大，少有突眼、脛前黏液性水腫、甲亢心、甲亢周期麻痹以及甲狀腺危象。另外，當(dāng)垂體TSH瘤較大或呈浸潤侵襲性生長時(shí)因壓迫或浸潤垂體周圍組織可引起頭痛、視野或視力障礙、海綿竇綜合征及腺垂體功能減退癥等。值得注意的是，有部分垂體TSH瘤可合并分泌其他垂體前葉激素，以引起肢端肥大癥的GH和閉經(jīng)泌乳綜合征的泌乳素(PRL)最多見，只有相當(dāng)少部分的垂體TSH瘤可合并分泌促性腺激素，約占1%，然而目前尚無關(guān)于合并分泌ACTH的報(bào)道[2]。病例2的免疫組化結(jié)果中GH部分陽性，血清生長激素在術(shù)前術(shù)后檢查都在正常范圍內(nèi)，患者病史較長但沒表現(xiàn)出肢端肥大等癥狀。有研究[2]認(rèn)為垂體TSH瘤患者中約16%和10%合并分泌GH和PRL，常同時(shí)合并分泌GH或PRL，可能和垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(Pit-1)的過表達(dá)有關(guān)，因?yàn)樵撘蜃釉诖贵wTSH瘤、垂體GH瘤、垂體PRL瘤的細(xì)胞分化和增殖中都發(fā)揮作用。本文2例僅表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，且病例1甲狀腺毒癥癥狀表現(xiàn)不明顯，即表現(xiàn)為靜止期垂體TSH瘤可能與病史較短、瘤體較小、患者年齡較大等有關(guān)。

2.2 早期正確診斷是關(guān)鍵

近年來由于TSH檢測技術(shù)敏感性提高、影像技術(shù)的發(fā)展和更廣泛的使用以及臨床醫(yī)師對垂體TSH瘤診治認(rèn)識水平的提高，該病被發(fā)現(xiàn)的越來越多，但仍然有較高的誤診率和缺乏早期診斷[3]。在TJORNSTRAND的報(bào)道中大腺瘤仍占所有新發(fā)腺瘤中的80%～85%[4]，可能與缺乏早期診斷或錯(cuò)誤的治療(如長期給與抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術(shù)等)有關(guān)。垂體TSH瘤最易誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，若長期抗甲狀腺治療或甲狀腺手術(shù)或同位素治療，不僅不能使甲亢癥狀得到有效控制，反而會加重甲狀腺毒癥和甲狀腺腫，同時(shí)也會刺激腫瘤迅速增長或呈侵襲性生長，這使得手術(shù)難度加大以及增加手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會。本文中病例2因誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，期間給予抗甲狀腺激素治療療效不佳，且癥狀加重，查垂體MRI提示大腺瘤，而病例1病程中未給予抗甲狀腺激素治療且病史較短，其垂體MRI為微腺瘤，但2例患者腫瘤均未浸潤鞍上或鞍旁組織或腫瘤過度纖維化。因此，早期正確診斷垂體TSH瘤對疾病的治療、預(yù)后和復(fù)發(fā)有著重要意義。但也有研究[5]認(rèn)為垂體TSH微腺瘤和大腺瘤可能有不同的發(fā)病機(jī)制，并不完全是由誤診誤治所致。臨床上還應(yīng)排外亞急性甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH綜合征)、TSH不適當(dāng)分泌綜合征以及一些非甲狀腺疾病、妊娠狀態(tài)、雌激素等藥物的干擾等，同時(shí)也需要排外檢驗(yàn)誤差或甲狀腺激素水平短暫的變化，這要求在不同時(shí)間多次檢驗(yàn)甲狀腺功能，必要時(shí)行奧曲肽抑制試驗(yàn)、地塞米松抑制試驗(yàn)、T3抑制試驗(yàn)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗(yàn)以及相關(guān)基因檢測。另外，垂體TSH瘤還可與格雷夫斯病、自身免疫性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺腫瘤、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型(MEN-1)等同時(shí)存在。

2.3 手術(shù)治療仍是一線治療方案

垂體TSH瘤目前治療方式主要有藥物治療、放射治療、手術(shù)治療。藥物治療最主要的是生長抑素類似物的使用，由于垂體TSH瘤表面表達(dá)生長抑素受體，生長抑素類似物不僅可以通過有效減少TSH分泌，使得中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)患者甲狀腺功能恢復(fù)正常、甲狀腺毒癥癥狀減輕或消失，還可以縮小或軟化腫瘤，因此它常在手術(shù)前使用。雖然有研究[6]表明僅單純使用生長抑素類似物可以治愈垂體TSH瘤并長期緩解，但大多數(shù)需要長期甚至終身使用，并不能作為一種合適的治療方法。生長抑素類似物目前更多的是用于術(shù)前準(zhǔn)備、腫瘤沒有完全切除或術(shù)后未愈等的輔助治療及患者拒絕或不適合手術(shù)者。多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭主要用于腫瘤合并分泌PRL的患者，對單純分泌TSH的垂體瘤療效不佳。放射治療縮小瘤體慢且效果欠佳，還容易導(dǎo)致垂體功能減退和顱神經(jīng)的損傷等，所以放射治療通常不作為首選治療，僅用于患者有藥物、手術(shù)治療禁忌證或術(shù)后有殘留等的輔助治療。ROTERMUND等[7]對15例診斷為垂體TSH瘤的患者回顧性研究中，15例患者均采取了手術(shù)治療，其中12例患者長期隨訪的緩解率達(dá)91.7%，研究者解釋此緩解率相對較高可能與其研究對象中很少有腫瘤浸潤和侵犯周圍組織如海綿竇有關(guān)，同時(shí)認(rèn)為即使是巨大腫瘤或侵襲性腫瘤術(shù)后甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)緩解也極有可能。有統(tǒng)計(jì)[8]經(jīng)蝶入路手術(shù)治療垂體TSH瘤術(shù)后發(fā)生垂體功能減退的發(fā)生率約為9%。因此，手術(shù)治療仍是垂體TSH瘤的一線治療方案。本文2例患者經(jīng)蝶入路垂體手術(shù)治療均得到了有效控制，術(shù)后隨訪臨床癥狀完全消失、甲狀腺激素水平正常，復(fù)查垂體MRI無腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，且沒有發(fā)生垂體功能減退。