陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是造血生長(zhǎng)因子，主要的生理功能是調(diào)節(jié)血小板的生成。血小板生成素受體激動(dòng)藥已開(kāi)發(fā)用于治療血小板減少癥疾病。2008年11月20日首次批準(zhǔn)用于治療免疫性或特發(fā)性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)。近期，對(duì)血小板生成素受體激動(dòng)藥潛在治療作用，如治療或處置其他血小板減少癥引起密切關(guān)注，包括治療與慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD)相關(guān)的血小板減少癥。CLD患者進(jìn)行侵入性診斷和治療過(guò)程，血小板減少是常見(jiàn)的并發(fā)癥。圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)的處置是護(hù)理患者常見(jiàn)的臨床重要環(huán)節(jié)。值得注意的是，2008年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的第一代血小板生成素受體激動(dòng)藥艾曲泊帕(eltrombopag)，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，納入血小板減少癥和接受選擇性侵入性手術(shù)的CLD患者，在試驗(yàn)提前終止后，出現(xiàn)血栓形成不良事件發(fā)生率增加。Avatrombopag是第2代血小板生成素受體激動(dòng)藥，暫譯名為馬來(lái)酸阿凡泊帕(簡(jiǎn)稱阿凡泊帕)，其他譯名為阿曲泊帕和阿凡托邦等。代號(hào)為AKR-501，E5501，AS1670542，YM-477。英文化學(xué)名為1-[3-chloro-5-[[[4-(4-、chloro-2-thienyl)-5-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]-4-piperidine-Carboxylic acid，(2Z)-2-butenedioate(1：1)。中文化學(xué)名為1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯噻吩-2-基)5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]哌啶-4-羧酸，(2Z)-2-丁烯二酸(1：1)。阿凡泊帕由安斯泰來(lái)(Astellas)制藥集團(tuán)公司于2007年10月研制，2008年1月美國(guó)MGI生物制藥公司從安斯泰來(lái)的子公司AkaRx制藥公司獲得阿凡泊帕排他性開(kāi)發(fā)權(quán)，2010年1月日本衛(wèi)材制藥收購(gòu)美國(guó)MGI生物制藥公司，最終獲得阿凡泊帕在全球開(kāi)發(fā)，銷(xiāo)售和生產(chǎn)排他性獨(dú)占權(quán)。2016年5月，衛(wèi)材制藥將獨(dú)占權(quán)轉(zhuǎn)讓給藥品福利管理(pharmacy benefit management，OBM)機(jī)構(gòu)出資的附屬制藥廠，美國(guó)Dova制藥公司。2017年11月27日美國(guó)Dova制藥的子公司AkaRx制藥向美國(guó)FDA提出新藥上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA于2018年5月21日獲批上市，用于治療計(jì)劃接受醫(yī)療或牙科手術(shù)的成人CLD的血小板減少癥患者，商品名為Doptelet?。此外，阿凡泊帕曾于2011年9月1日獲得美國(guó)FDA 治療慢性ITP罕用藥資格認(rèn)定，該公司仍繼續(xù)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，計(jì)劃于2018年提出此適應(yīng)證的新藥申請(qǐng)。阿凡泊帕用于治療因化療誘導(dǎo)血小板減少癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 對(duì)小鼠和大鼠進(jìn)行為期2年的致癌性研究，分別給予小鼠喂飼阿凡泊帕20，60和160 mg·kg-1·d-1，大鼠喂飼20，50和160 mg·kg-1·d-1，雌大鼠喂飼160 mg·kg-1·d-1劑量組，由阿凡泊帕誘導(dǎo)胃腫瘤類(lèi)癌物的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(腸嗜鉻樣細(xì)胞)增殖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大鼠喂飼160 mg·kg-1·d-1的劑量，按藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，其藥物的接觸量相當(dāng)于患者每天推薦口服劑量阿凡泊帕60 mg的117倍。胃腫瘤類(lèi)癌物作為長(zhǎng)期毒性的觀察指標(biāo)，考慮到在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，與胃腫瘤類(lèi)癌物相關(guān)的高胃泌素血癥風(fēng)險(xiǎn)較低，且與人類(lèi)胃癌有關(guān)。阿凡泊帕無(wú)基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性[2-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 按AUC估算，雄性大鼠接觸22倍或雌性大鼠接觸114倍人用推薦劑量，每天一次，灌服阿凡泊帕60 mg，不影響生育能力和胚胎早期發(fā)育。在器官形成期給孕大鼠分別喂飼阿凡泊帕100，300和1000 mg·kg-1·d-1；給孕兔喂飼100，300和600 mg·kg-1·d-1，孕大鼠服1000 mg·kg-1·d-1是孕大鼠的中毒劑量，相當(dāng)于人用推薦劑量的190倍，觀察到胚胎體質(zhì)量輕微下降；孕兔服所有劑量組，觀察到發(fā)生自然流產(chǎn)；若服300和600 mg kg-1·d-1劑量，母兔體質(zhì)量下降和食物消耗減少；大鼠喂飼劑量至100 mg·kg-1，相當(dāng)于人用推薦劑量的53倍，孕兔給予阿凡泊帕的劑量至600 mg·kg-1，相當(dāng)于人用推薦劑量的35倍，都不影響胚胎發(fā)育。大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育的研究，在器官形成期和哺乳期給予阿凡泊帕5～600 mg·kg-1·d-1，其中，100，300和600 mg·kg-1·d-1劑量組引起母鼠中毒，導(dǎo)致總產(chǎn)仔率損失，幼崽體質(zhì)量下降，死亡率增加，幼崽的死亡主要出現(xiàn)在產(chǎn)后第14～21天；50 mg·kg-1·d-1劑量組對(duì)母鼠無(wú)明顯毒性，但阿凡泊帕增加幼崽的死亡率。從產(chǎn)后的第4～21天，一直延續(xù)至第25天；此外，也降低幼崽體質(zhì)量增加，延遲性成熟，但不影響其后代的性行為和生殖能力；按AUC估算，母鼠接觸阿凡泊帕50 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于人用推薦劑量的43倍，幼崽的接觸量約3倍人用推薦劑量[2-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 阿凡泊帕是血小板生成素受體激動(dòng)藥，通過(guò)刺激骨髓祖細(xì)胞的增殖和巨核細(xì)胞分化，增加血小板的生成。阿凡泊帕不與血小板生成素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到受體中，而是在不同位點(diǎn)與小板生成素結(jié)合，對(duì)內(nèi)源性配體促進(jìn)血小板生成上有疊加效應(yīng)[2-3]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1對(duì)血小板減少癥的活性 血小板計(jì)數(shù)增加與阿凡泊帕治療劑量和藥物接觸時(shí)間密切相關(guān)。給予血小板減少癥或成人CLD患者在5 d的治療期間，每天服阿凡泊帕40或60 mg，開(kāi)始服藥最初的3～5 d內(nèi)，觀察到血小板計(jì)數(shù)增加，第10～13天 達(dá)到峰值，其后，血小板計(jì)數(shù)逐漸減少，第35天恢復(fù)到接近基線水平，根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，也表明血小板計(jì)數(shù)的增加并不增加體內(nèi)血小板活化作用或體外血小板的活性[2-3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 接觸阿凡泊帕40和60 mg，QT 間期的延長(zhǎng)無(wú)臨床相關(guān)意義。根據(jù)匯集CLD患者臨床試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)，分析結(jié)果表明服最高推薦治療劑量，QTc期間均值延長(zhǎng)>20 ms，未超過(guò)預(yù)期數(shù)值[2-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 單次口服阿凡泊帕10～80 mg，分別相當(dāng)于批準(zhǔn)最小推薦劑量的0.25%及最大推薦劑量的1.3倍，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與劑量呈正相關(guān)。健康受試者單次口服阿凡泊帕40 mg，血漿藥物濃度峰值(Cmax)的幾何均數(shù)與變異系數(shù)( coefficient of variance，CV)為166 ng·mL-1(84%)；AUC0-inf為4198 ng·h·mL-1(83%)。健康受試者與CLD患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似[2-3]。

2.3.1吸收 單次服藥后，達(dá)到Cmax的中位峰值時(shí)間(Tmax)為5～6 h。CLD患者進(jìn)食低脂餐(2090 J，3 g來(lái)自脂肪，15 g來(lái)自蛋白質(zhì)和108 g來(lái)自碳水化合物)或高脂餐(3837 J，59 g來(lái)自脂肪，39 g來(lái)自蛋白質(zhì)和59 g來(lái)自碳水化合物)后，阿凡泊帕的藥物接觸量降低40%～60%。不論進(jìn)食低脂餐或高脂餐，與空腹比較，Tmax延遲0～2 h，Tmax中位時(shí)間的范圍為5～8 h。

2.3.3消除 阿凡泊帕的血漿半衰期(t1/2)與CV為19 h(19%)，清除率均值與CV約6.9 L·h-1(29%)。

2.3.4代謝 阿曲泊帕主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)2C9h，CYP3A4酶代謝。

2.3.5排泄 口服劑量的88%從糞便排泄，其中，未變化的原形藥占34%，尿排泄物只占服藥劑量的6%。

2.3.6群體藥動(dòng)學(xué) 患者年齡18～86歲、體質(zhì)量39～175 kg、性別、種族和任何級(jí)別的肝損傷(Child-Turcotte-Pugh，CTP)分級(jí)為A～C級(jí)，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分為4～23分和中度至嚴(yán)重腎損傷[(CLcr ≥30 mL·(min)-1]等對(duì)阿凡泊帕藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響均無(wú)臨床意義。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃進(jìn)行阿凡泊帕22項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入患者1890例；針對(duì)TPP適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)4項(xiàng)，其中，Ⅱ期臨床2項(xiàng)117例，Ⅲ期臨床2項(xiàng)73例，合計(jì)190例；治療成人CLD的臨床試驗(yàn)18項(xiàng)，納入患者1700例，其中，Ⅰ期臨床10項(xiàng)，351例；Ⅱ期臨床3項(xiàng)234例；Ⅲ期臨床4項(xiàng)，615例；上市后市場(chǎng)監(jiān)測(cè)的Ⅳ期臨床1項(xiàng)，500例。在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市之際，絕大部分臨床試驗(yàn)已結(jié)束，有一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)及上市后的Ⅳ期臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2020年11月可全部完成[2-4]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①篩選時(shí)受試者患有慢性肝病，年齡≥18歲。②基線血小板計(jì)數(shù)均值<50×109·L-1，在篩選期和基線時(shí)需檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，2次檢測(cè)時(shí)間至少間隔1 d，任何一次血小板計(jì)數(shù)測(cè)量值都不得>60 ×109·L-1，2次血小板計(jì)數(shù)均值將作為入組及分配試驗(yàn)組的標(biāo)準(zhǔn)。③參與臨床試驗(yàn)計(jì)劃的受試者，允許選擇手術(shù)治療期，若研究者認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)與基線比較發(fā)生有臨床意義的變化，必須輸注血小板。④篩選時(shí)MELD患者的模型評(píng)分≤24分。⑤除鹽酸維拉帕米之外，服P-糖蛋白抑制藥，在篩選前，劑量必須穩(wěn)定7 d。⑥提供簽字的知情同意書(shū)，愿意并能夠遵守研究方案的所有要求[3-4]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①有任何動(dòng)脈或靜脈血栓形成病史，包括不完全或完全性血栓形成病史；篩選時(shí)，門(mén)靜脈主干、分支或脾臟腸系膜靜脈系統(tǒng)任何部分有不完全或完全性血栓形成的證據(jù)；在篩選時(shí)，門(mén)靜脈血流速<10 cm·s-1。② 不能有效治療的肝性腦病，有肝細(xì)胞癌，并且按巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn)，癌癥為C期或D期，或肝移植后受試者。③ 在篩選前7 d內(nèi)輸注血小板或含血小板的血液制品，但允許輸注濃縮的紅細(xì)胞。④篩選前7 d內(nèi)使用使用紅細(xì)胞生成刺激藥；肝素、華法林鈉、非甾體類(lèi)抗炎藥、阿司匹林、鹽酸維拉帕米及鹽酸噻氯匹定或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗藥，如鹽酸替羅非班等抗血小板藥治療。⑤篩選前14 d內(nèi)使用干擾素(IFN)。⑥篩選前30 d內(nèi)使用含雌激素的激素避孕藥或激素替代療法。⑦篩選前7 d內(nèi)發(fā)生需要全身抗菌藥物治療的活動(dòng)性感染疾病，但允許用抗菌藥物預(yù)防性治療。⑧研究開(kāi)始前6個(gè)月內(nèi)有乙醇濫用、乙醇依賴綜合征、藥物濫用或藥物依賴(除非正在參加康復(fù)計(jì)劃)，或研究開(kāi)始前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性酒精性肝炎，而慢性酒精性肝炎允許參與試驗(yàn)。⑨在第4次隨訪擬進(jìn)行手術(shù)日前已進(jìn)行手術(shù)。⑩已知人免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性。有臨床意義的急性或活動(dòng)性出血(如胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等); 有任何原發(fā)性血液學(xué)疾病史(如免疫性血小板減少性紫癜、骨髓增生異常綜合征等)。有遺傳性血栓前綜合征病史(如凝血因子V Leiden突變；凝血酶原G20210A突變；ATIII缺乏等)。有顯著的心血管病史(如紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅲ/Ⅳ級(jí)的充血性心力衰竭、已知會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的心律失常，如心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。育齡女性在進(jìn)入研究前30 d內(nèi)性行為未采取避孕措施，且不同意在整個(gè)研究期間和停止治療后30 d內(nèi)采取高效避孕措施，如完全禁欲、宮內(nèi)避孕器、雙屏障法，即避孕套加含殺精子藥的避孕膜、僅含黃體酮的植入藥和(或)注射避孕藥，或配偶輸精管切除并確認(rèn)無(wú)精。如果受試者正在禁欲，則必須同意在研究期間或停止研究藥物治療后30 d內(nèi)恢復(fù)性生活時(shí)，愿意按上文所述采取雙屏障避孕法。所有女性都視為育齡女性，除非是絕經(jīng)后女性或在給藥前至少1個(gè)月接受了絕育手術(shù)(即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎、子宮切除或雙側(cè)卵巢切除)。篩選或基線時(shí)處于哺乳期或妊娠期的女性，根據(jù)血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)檢查確認(rèn)為陽(yáng)性，且β-hCG最低檢測(cè)靈敏度為25 U·L-1或等量單位。若在首次給藥前超過(guò)72 h 進(jìn)行篩選，妊娠檢查為陰性，必須單獨(dú)進(jìn)行基線評(píng)價(jià)。之前接受過(guò)阿凡泊帕的任何受試者或?qū)Π⒎膊磁良捌漭o料過(guò)敏者。篩選時(shí)，血紅蛋白水平≤80 g·L-1或≥170 g·L-1。當(dāng)前患有惡性腫瘤，包括實(shí)體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤，肝細(xì)胞癌除外。據(jù)研究者判斷，存在任何可能會(huì)影響受試者順利完成研究的醫(yī)學(xué)病史或伴隨醫(yī)學(xué)狀況[3-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 受試者按預(yù)定治療方案，隨機(jī)進(jìn)行手術(shù)時(shí)不需要輸注血小板或任何出血急救措施的比例，時(shí)限為第2次隨訪的基線值至手術(shù)后7 d。應(yīng)答率的定義為受試者按照治療方案隨機(jī)進(jìn)行手術(shù)及7 d內(nèi)不需要輸注血小板或?yàn)槌鲅M(jìn)行任何急救措施[3-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ① 按預(yù)定治療方案安排的手術(shù)日，受試者血小板計(jì)數(shù)≥50×109·L-1的比例數(shù)，時(shí)限為第4次隨訪的第10～13天。應(yīng)答率的定義為受試者血小板計(jì)數(shù)≥50×109·L-1，若在手術(shù)日血小板計(jì)數(shù)丟失，從謹(jǐn)慎的角度考慮，作為血小板計(jì)數(shù)未達(dá)到50×109·L-1，屬于無(wú)應(yīng)答之列。②手術(shù)日的血小板計(jì)數(shù)與基線值的變化，時(shí)限為第2次隨訪的基線值至第4次隨訪手術(shù)后第10～13天。最后的觀察結(jié)果用于手術(shù)日血小板計(jì)數(shù)丟失的受試者，血小板計(jì)數(shù)的測(cè)量是在手術(shù)前和任何時(shí)候輸入血小板之前[3-4]。

3.1.5臨床療效其他觀察指標(biāo) ①按照世界衛(wèi)生組織(WHO)出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)≥2級(jí)的受試者比例，時(shí)限為第2次隨訪的基線值至手術(shù)后7 d。嚴(yán)重出血事件由研究者或適當(dāng)委派研究現(xiàn)場(chǎng)人員根據(jù)WHO出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，WHO出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為5級(jí)，2級(jí)為有臨床意義的輕度失血，丟失血小板數(shù)據(jù)的受試者可考慮按≥2級(jí)進(jìn)行分析。②參與臨床試驗(yàn)受試者發(fā)生不良反應(yīng)事件的數(shù)據(jù)，時(shí)限為從首次服藥至末次劑量后30 d，約3年時(shí)間[3-4]。

3.2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 評(píng)估阿凡泊帕治療慢性肝病血小板減少癥患者計(jì)劃接受手術(shù)的療效，通過(guò)2項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)完全相同，為跨國(guó)多中心、雙盲安慰藥對(duì)照的臨床研究：代號(hào)ADAPT-1，臨床編號(hào)NCT01972529；代號(hào)ADAPT-2，臨床編號(hào)NCT01976104。根據(jù)患者基線血小板計(jì)數(shù)，分配至低基線血小板計(jì)數(shù)的患者群(<40×109·L-1，簡(jiǎn)稱低計(jì)數(shù)組)和高基線血小板計(jì)數(shù)的患者群(40～<50×109·L-1，簡(jiǎn)稱高計(jì)數(shù)組)。兩組均按2：1服阿凡泊帕或安慰藥。按照患者肝細(xì)胞癌(hepatocellular cancer，HCC)的狀態(tài)和選擇手術(shù)時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)性(少量、中等和大量出血)分層統(tǒng)計(jì)療效?；颊呷艚邮苌窠?jīng)外科手術(shù)、開(kāi)胸、剖腹或器官切除術(shù)，不在試驗(yàn)研究范圍之列。低計(jì)數(shù)組患者接受阿凡泊帕60 mg(簡(jiǎn)稱治療組60)或相應(yīng)的安慰藥，每天一次，連服5 d；高計(jì)數(shù)組患者接受阿凡泊帕40 mg(簡(jiǎn)稱治療組40)或相應(yīng)的安慰藥，每天一次，連服5 d。符合條件的患者，在服阿凡泊帕5～8 d的末次劑量后被安排接受手術(shù)。受試者的中位年齡58歲，女性占35%。

3.2.1試驗(yàn)一 代號(hào)ADAPT-1，臨床編號(hào)NCT01972529，納入患者231例，149例接受阿凡泊帕，82例服安慰藥。治療組的低計(jì)數(shù)分組血小板計(jì)數(shù)均值為31.1×109·L-1，安慰藥組為30.7×109·L-1；治療效果如下：治療組(n=90)，安慰藥組(n=48)，應(yīng)答率分別為66%，95%CI=(56，75)%和23%，95%CI=(11，35)%，兩個(gè)分組的差距為43%，95%CI=(27，58)%，手術(shù)過(guò)程分層出血風(fēng)險(xiǎn)采用Currang-Matel-Hasszel(CMH)法檢驗(yàn)，P<0.01。治療組的高計(jì)數(shù)分組血小板計(jì)數(shù)均值為44.3×109·L-1，而安慰藥組為44.9×109·L-1，治療組(n=59)，安慰藥組(n=34)，應(yīng)答率分別為88%，95%CI=(80，96)%和38%，95%CI=(22，55)%，兩個(gè)分組的差距為50%，95%CI=(32，68)%。分層手術(shù)過(guò)程出血風(fēng)險(xiǎn)用CMH法檢驗(yàn)，P<0.01。

3.2.2試驗(yàn)二 代號(hào)ADAPT-2，臨床編號(hào)NCT01976104，納入204例患者，128例接受阿凡泊帕治療，76例服安慰藥。治療組的低計(jì)數(shù)分組血小板計(jì)數(shù)均值為32.7×109·L-1，安慰藥組為32.5×109·L-1。應(yīng)答率分別為69%，95%CI=(58，79)%和35%，95%CI=(21，49)%，兩個(gè)分組的差距為34%，95%CI=(16，52)%，手術(shù)過(guò)程分層出血風(fēng)險(xiǎn)用CMH法檢驗(yàn)，P<0.01。治療組的高計(jì)數(shù)分組血小板計(jì)數(shù)均值為44.3×109·L-1，安慰藥組為44.5×109·L-1，應(yīng)答率分別為88%，95%CI=(80，96)%和33%，95%CI=(80，96)%(17，49)%。兩個(gè)分組的差距為55%，95%CI=(37，73)，手術(shù)過(guò)程分層出血風(fēng)險(xiǎn)用CMH法檢驗(yàn)，P<0.01。

3.2.3臨床試驗(yàn)療效綜合評(píng)價(jià) 綜合兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括2隊(duì)列基線血小板計(jì)數(shù)的服藥組與安慰藥組，患者進(jìn)行手術(shù)的類(lèi)型十分廣泛，出血風(fēng)險(xiǎn)從低到高，所有治療組，在手術(shù)過(guò)程中，低度出血風(fēng)險(xiǎn)率為57.7%(248/430)，中度出血風(fēng)險(xiǎn)率為16.3%(70/430)，高度出血風(fēng)險(xiǎn)率為20.9%(90/430)。在手術(shù)過(guò)程中，出現(xiàn)低、中和高度出血的風(fēng)險(xiǎn)，治療組與安慰藥組的患者比例相似。主要療效指標(biāo)是在隨機(jī)進(jìn)行手術(shù)，及術(shù)后7 d的隨訪期，不需要輸注血小板或?yàn)槌鲅M(jìn)行任何急救治療。此外，次要的療效指標(biāo)是血小板計(jì)數(shù)在手術(shù)當(dāng)日達(dá)到>50×109·L-1和血小板計(jì)數(shù)從基線到手術(shù)日變化的患者數(shù)。應(yīng)答率的定義是患者不需要輸注血小板和在隨機(jī)進(jìn)行手術(shù)當(dāng)日及手術(shù)7 d 隨訪期為出血進(jìn)行任何急救治療的患者數(shù)。下列的措施可考慮處置與手術(shù)出血有關(guān)的應(yīng)急處置方法：輸注全血、濃縮的紅細(xì)胞(RBC)，血小板、新鮮冷凍血漿(FFP)或新鮮血漿冷沉淀物，給予維生素K、去氨加壓素(desmopressin)、重組活化因子Ⅶ、氨基己酸、氨甲環(huán)酸或外科手術(shù)，介入放射手術(shù)止血和控制失血。兩隊(duì)列基線血小板計(jì)數(shù)的患者群，治療組與安慰藥組比較，應(yīng)答率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 不良反應(yīng)

公開(kāi)發(fā)表的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果僅有2項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)完全相同的全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入430例慢性肝病血小板減少癥患者，所有患者的中位年齡58歲，范圍19～86歲，男性患者占65%。阿凡泊帕治療組(n=274)，安慰藥組(n=156)，所有患者在手術(shù)前，每天服1次，連續(xù)服5 d，手術(shù)當(dāng)日再服1次。安全性的評(píng)估根據(jù)基線血小板計(jì)數(shù)分為2列進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 最常見(jiàn)的≥3%不良反應(yīng)列舉如下：

4.1低血小板計(jì)數(shù)患者群 血小板計(jì)數(shù)<40×109·L-1，治療組(n=159)，服阿凡泊帕60 mg，安慰藥組(n=91)，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為6.9%(11)和13.2%(12)?！?%不良反應(yīng)：發(fā)熱為10.7%(17)和8.8%(8)；腹痛為6.3%(10)和6.6%(6)；惡心為6.3%(10)和7.7%(7)；頭痛為3.8%(6)和7.7%(7)；疲乏為3.8%(6)和4.4%(4)；外周水腫3.1%(5)和2.2%(2)。

4.2高血小板計(jì)數(shù)患者群 血小板計(jì)數(shù)40～< 50×109·L-1，治療組(n=115)，服阿凡泊帕40 mg，安慰藥組(n=65)，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為7.8%(9)和3.1%(2)。≥3%不良反應(yīng)：發(fā)熱為7.8%(9)和9.2%(6)；腹痛為7.0%(8)和6.2%(4)；惡心為7.0%(8)和6.2%(4)；頭疼為7.0%(8)和4.6%(3)；疲乏為2.6%(3)和1.5%(1)；外周水腫4.3%(5)和1.5%(1)。

4.3合并兩列患者群 血小板計(jì)數(shù)<50×109·L-1，治療組(n=274)，安慰藥組(n=156)，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)低鈉血癥2例(0.7%)。≥3%不良反應(yīng)：發(fā)熱分別為9.9%(27)和9.0%(14)；腹痛為6.9%(19)和5.8%(9)；惡心為6.9%(19)和7.1%(11)；頭痛為5.8%(16)和5.8%(9)；疲乏為4.0%(11)和3.2%(5)；外周水腫為2.9%(8)和1.9%(3)。

5 適應(yīng)證

阿凡泊帕適用于治療擬進(jìn)行醫(yī)療或牙外科手術(shù)的成人慢性肝炎血小板減少癥患者[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 阿凡泊帕為速釋片，只有一種規(guī)格，每片含有效成分20 mg，折算成馬來(lái)酸鹽為23.6 mg，在pH值=1～11水中幾乎不溶解[2-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1推薦劑量 在手術(shù)之前10～13 d開(kāi)始服藥，服藥劑量按照手術(shù)前血小板計(jì)數(shù)服藥：血小板計(jì)數(shù)<40×109，每天60 mg(3片)，連服5 d ；血小板計(jì)數(shù)為40～<50×109，每天40 mg，連服5 d。手術(shù)后繼續(xù)服5～8 d。是否在進(jìn)食時(shí)服藥均可，若丟失一次劑量，應(yīng)按服藥劑量表服下一次劑量，服完全部5次劑量，不可因丟失一劑而在同一天服2次劑量[2-3]。

6.2.2監(jiān)控血小板計(jì)數(shù) 服藥前應(yīng)獲得血小板計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)，在手術(shù)當(dāng)天，才能確保足于提高血小板計(jì)數(shù)。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1血栓形成與血栓栓塞并發(fā)癥 阿凡泊帕是TPO受體激動(dòng)藥，而TPO受體激動(dòng)藥與慢性肝病患者的血栓形成和血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)聯(lián)。臨床試驗(yàn)已報(bào)道慢性肝病患者用TPO受體激動(dòng)藥治療發(fā)生門(mén)靜脈血栓，發(fā)病率為0.8%(1/130)?？紤]到服用阿凡泊帕有潛在增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)性，給患者服藥時(shí)應(yīng)告知血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素，包括遺傳性血栓前狀況：遺傳萊登第五因子(factor V leiden)，凝血酶原基因20210，抗凝血酶缺乏，蛋白質(zhì)C或S缺乏癥等[2-3]。

7.2妊娠婦女用藥 尚不能獲得足夠的數(shù)據(jù)表明妊娠婦女服用阿凡泊帕?xí)霈F(xiàn)與藥物相關(guān)不良反應(yīng)所產(chǎn)生的后果，而動(dòng)物生殖試驗(yàn)提示，在孕兔器官形成期和大鼠器官形成期及哺乳期喂飼阿凡泊帕，按AUC估算，給藥劑量大于人用推薦劑量，每天60 mg 能引起不良反應(yīng)的發(fā)展后果，提醒妊娠婦女服阿凡泊帕可能引起對(duì)胚胎的傷害[2-3]。

7.3哺乳期婦女用藥 尚無(wú)關(guān)于阿凡泊帕是否存在于人乳汁中及影響喂養(yǎng)嬰兒或?qū)θ橹a(chǎn)影響的信息。阿凡泊帕存在于哺乳大鼠的乳汁中，當(dāng)藥物存在動(dòng)物的乳汁中，很可能也存在于人的乳汁里，阿凡泊帕有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳喂養(yǎng)嬰兒可能受到影響，建議在治療期間及末次劑量后至少2周不哺乳喂養(yǎng)。在暫停哺乳期間，應(yīng)將母乳吸出后丟棄[2-3]。

7.4兒科患者用藥 對(duì)兒科患者服用阿凡泊帕的安全性和有效性尚未進(jìn)行評(píng)估，暫不推薦用藥[2-3]

7.5老年患者用藥 阿凡泊帕的臨床試驗(yàn)研究沒(méi)有包括足夠數(shù)量的≥65歲老年患者，測(cè)定其應(yīng)答率是否不同于較年青的患者；其他臨床試驗(yàn)報(bào)告也沒(méi)確定老年患者與較年青患者的應(yīng)答率的差別[2-3]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA授予Doptelet?片劑排他性保護(hù)期至2023年5月21日，研發(fā)公司申請(qǐng)2份品種及適應(yīng)證美國(guó)專(zhuān)利US7638536和US8765764，均已授權(quán)，專(zhuān)利期至2023年1月15日期滿，相應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利CN1639157，也已授權(quán)，專(zhuān)利期至2023年1月15日期滿。日本衛(wèi)材制藥公司于2013年6月18日委托承擔(dān)專(zhuān)業(yè)臨床研究服務(wù)的昆泰醫(yī)藥研發(fā)(北京)有限公司向原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物評(píng)審中心提出進(jìn)口阿凡泊帕片劑申請(qǐng)，2014年9月25日獲得批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)批件。昆泰醫(yī)藥研發(fā)公司于2014年2月27日開(kāi)始組織臨床試驗(yàn)工作，開(kāi)展2項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照、平行分組Ⅲ期臨床研究，驗(yàn)證阿凡泊帕的安全性和有效性。編號(hào)CTR20140710由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院任組長(zhǎng)單位，完成231例，其中，中國(guó)人7例；編號(hào)CTR20140782由北京大學(xué)第一醫(yī)院任組長(zhǎng)單位，完成204例，其中，中國(guó)人3例，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)均于2017年2月28日完成。試驗(yàn)結(jié)果尚未對(duì)外公布。Dova制藥公司通過(guò)子公司AkaRx制藥于2018年3月16日與上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司簽署協(xié)議，由復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)公司在中國(guó)大陸和香港獨(dú)家銷(xiāo)售代理阿凡泊帕片劑的業(yè)務(wù)。