陸緒亮，宋洪濤，戴海斌

(1.福建省武夷山市立醫(yī)院藥劑科，武夷山 354300；2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，杭州 310009)

1 病例介紹

患者，男，57歲，體質(zhì)量 64 kg，2014年10月25日因“吞咽困難、頭暈、左眼疼痛及睜眼困難1 d”就診于福建省武夷山市立醫(yī)院急診神經(jīng)內(nèi)科。查頭顱CT排除腦出血可能，頭顱磁共振檢查提示“雙側(cè)半卵圓中心、右基底節(jié)區(qū)少許散在腔隙性缺血灶”，結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查等診斷為腦梗死，給予阿司匹林腸溶片200 mg，qd；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn；泮托拉唑膠囊40 mg，qd；丁苯酞軟膠囊0.2 g，tid；前列地爾注射液10 mg，qd；奧拉西坦注射液4 g，qd。

2014年10月28日擬“腦梗死”收治住院，伴右側(cè)肢體感覺異常2 d。予阿司匹林腸溶片100 mg，qd；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn；泮托拉唑膠囊40 mg，qd；丁苯酞軟膠囊0.2g，tid；氯沙坦/氫氯噻嗪片125 mg，qd；前列地爾注射液10 mg，qd。2014年10月29日查肝功能正常，腹部B超提示：脂肪肝，膽囊壁膽固醇結(jié)晶。2014年11月1日停前列地爾注射液，予瑞舒伐他汀鈣片20 mg，qn，2014年11月5日復(fù)查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)137 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)87 U·L-1，直接膽紅素0.8 μmol·L-1，總膽紅素6.6 μmol·L-1。2014年12月6日修改治療方案，給予瑞舒伐他汀鈣片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，規(guī)格：10 mg，批號：H20140563)10 mg，qn；護(hù)肝片4片，tid；多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，tid；其他藥物繼續(xù)使用。2014年11月10日復(fù)查肝功能，ALT 92 U·L-1，AST 44 U·L-1，直接膽紅素1.3 μmol·L-1，總膽紅素6.2 μmol·L-1，予出院帶藥繼續(xù)治療。

2014年11月25日門診復(fù)查肝功能，ALT59 U·L-1，AST 29 U·L-1，直接膽紅素1.3 μmol·L-1，總膽紅素7.4 μmol·L-1，停多烯磷脂酰膽堿膠囊。2014年12月10日肝功能恢復(fù)正常。

2 討論

瑞舒伐他汀是3-羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制肝細(xì)胞膽固醇的合成和加速低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的降解，具有良好的安全性和耐受性，常見不良反應(yīng)有肌肉痙攣、關(guān)節(jié)酸痛、頭痛和乏力。研究報道，17.5%患者因不良反應(yīng)停止瑞舒伐他汀治療，其中肌痛為最常見原因[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀鈣致明顯肝損傷較少見，但一旦引起藥物性肝損傷，后果多較嚴(yán)重。

患者在瑞舒伐他汀鈣(10 mg，qn)治療初期，查肝功能正常，予20 mg瑞舒伐他汀鈣強(qiáng)化治療5 d后，ALT指標(biāo)出現(xiàn)明顯升高(大于3倍正常上限值)，降低瑞舒伐他汀鈣給藥劑量及護(hù)肝藥物治療后，ALT逐漸下降，停用護(hù)肝藥物2周后，查肝功能正常。患者出現(xiàn)肝損傷與瑞舒伐他汀用藥時間具有合理的相關(guān)性，且患者在治療初期或停止護(hù)肝藥物治療期間其他藥物一直在使用，說明患者肝損傷很可能為瑞舒伐他汀鈣所致。根據(jù)2014年美國胃腸病學(xué)會《特異性肝損傷的診斷和管理指南》，可診斷為混合型(肝細(xì)胞及膽汁淤積型)藥物肝損傷。

分析本例不良反應(yīng)發(fā)生的原因可能有：①老年人因器官功能日益衰退，肝血流量減少，肝酶活性隨年齡而降低，影響藥物代謝動力學(xué)，經(jīng)肝滅活的藥物或經(jīng)腎排泄的藥物減少，則可產(chǎn)生血藥濃度過高或作用持續(xù)時間過久[2]?；颊甙橛兄靖魏湍懩夷懝檀冀Y(jié)晶，同樣可影響藥物代謝動力學(xué)，使血藥濃度升高或作用持續(xù)時間延長。②美國DILI網(wǎng)絡(luò)( DILI network，DILIN)的報道顯示，瑞舒伐他汀可致1.0%～3.0%患者輕度、無癥狀且短暫的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，故不能排除瑞舒伐他汀鈣致短暫性血清轉(zhuǎn)氨酶升高可能。同時也說明，血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常可能與護(hù)肝片或多烯磷脂酰膽堿膠囊無關(guān)。③參照藥品說明書可知，丁苯酞軟膠囊、阿司匹林腸溶片、氯沙坦/氫氯噻嗪片均為已知具有肝毒性藥物，雖然致肝藥酶異常發(fā)生率較低，且該患者治療初期及停用護(hù)肝藥物后未見肝藥酶再次出現(xiàn)異常，但不能排除上述藥物與瑞舒伐他汀鈣(20 mg)聯(lián)合時對血清轉(zhuǎn)氨酶影響作用疊加可能。

綜上所述，瑞舒伐他汀鈣可致藥物性肝損傷，其致肝損傷風(fēng)險可能與劑量相關(guān)。所以，臨床上給予患者瑞舒伐他汀鈣治療時，應(yīng)結(jié)合患者具體情況個體化給藥，密切關(guān)注患者不良反應(yīng)癥狀，為了避免不良反應(yīng)癥狀被疾病掩蓋或忽視，建議服藥期間密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)肌肉酸痛、無力或痙攣等不適癥狀，定期監(jiān)測肝功能及肌酸激酶，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題和盡早對癥治療，將其危害或可能存在的風(fēng)險降至最低。